Memoria inmunológica contra el cáncer: hallan células capaces de “recordar” tumores y atacarlos con anticuerpos

Un equipo del laboratorio del profesor Ziv Shulman en el Instituto Weizmann de Ciencias identificó en pacientes con cáncer de ovario células del sistema inmune que funcionan como una “memoria” del tumor. Se trata de células B de memoria que pueden activarse con rapidez y producir anticuerpos capaces de unirse a células cancerosas, según un estudio publicado en la revista científica Immunity.

En muestras de 11 pacientes con el tipo más común de cáncer de ovario, el carcinoma seroso de alto grado (HGSOC, por sus siglas en inglés), los investigadores hallaron células B de memoria reactivas al tumor en ganglios linfáticos cercanos. Al reconstruir sus anticuerpos en el laboratorio, más de un tercio se unió con fuerza a células tumorales y con menor eficacia a células no cancerosas, lo que sugiere una respuesta dirigida.

El trabajo se enfoca en un punto clave: si el sistema inmunitario, que recuerda infecciones y vacunas, también puede “recordar” un cáncer y sostener una defensa de largo plazo.

Qué son las células B de memoria y cómo se “entrenan” para fabricar anticuerpos

El sistema inmunitario cuenta con distintas familias de células defensivas. Una de ellas son los linfocitos B, que fabrican anticuerpos: proteínas que reconocen una “señal” en su objetivo y, al hacerlo, lo neutralizan o ayudan a reclutar otras células para atacarlo.

En el cuerpo existen cientos de millones de “clones” de células B. Cada clon produce un anticuerpo distinto y, en términos simples, cada uno está especializado en identificar un blanco particular. Cuando una célula B encuentra por primera vez su objetivo, esa unión inicial suele ser débil y la respuesta, limitada.

Parte de esas células entra entonces en un proceso de mejora dentro de estructuras de los ganglios linfáticos llamadas centros germinales. Son, en la práctica, “zonas de entrenamiento”: allí las células cambian su material genético en la región que define el anticuerpo y pasan por una selección rigurosa. El resultado puede ser la generación de anticuerpos mucho más eficaces.

De ese entrenamiento surgen dos grandes destinos. Algunas células se convierten en “fábricas” activas de anticuerpos (células plasmáticas). Otras se transforman en células B de memoria: permanecen en reposo (quiescentes) y circulan entre sangre y ganglios, pero pueden activarse rápido si el organismo vuelve a encontrarse con el mismo blanco.

Qué hallaron en cáncer de ovario: memoria tumoral en ganglios y actividad dentro del tumor

En los últimos años, varios trabajos mostraron que las células B pueden infiltrarse en tumores y producir anticuerpos contra células cancerosas. El propio grupo de Shulman ya había identificado este tipo de células en tumores ováricos en un estudio de 2022. La incógnita era otra: si, además de esa respuesta “en caliente” dentro del tumor, el sistema también construye una memoria inmunológica que sostenga protección a largo plazo contra el cáncer.

En el nuevo estudio, dirigido por el Dr. Nachum Nathan en el laboratorio de Shulman, los investigadores analizaron células inmunitarias de muestras de tumor y de ganglios linfáticos cercanos. Las muestras provinieron de 11 pacientes con HGSOC, en colaboración con el Prof. Ram Eitan y el Dr. Oded Raban del Centro Médico Rabin.

El hallazgo central fue que esos ganglios linfáticos adyacentes al tumor no mostraron una respuesta inmune “clásica” activa. Según el estudio, los ganglios de drenaje tumoral (los que reciben el “flujo” de tejidos cercanos al tumor) carecían en gran medida de centros germinales activos, células plasmáticas y células T foliculares auxiliares (un tipo de célula T que normalmente ayuda a las B en el entrenamiento dentro del centro germinal). En su lugar, estaban dominados por células B de memoria quiescentes reactivas al tumor.

A la vez, el trabajo detalló una conexión de linaje: las células B de memoria de esos ganglios estaban relacionadas clonalmente con células B presentes dentro del tumor. En otras palabras, eran “parientes” dentro de los mismos grupos celulares, lo que apunta a una respuesta coordinada entre el ganglio y el tumor.

Anticuerpos contra el tumor: fuerza de unión y selectividad frente a células sanas

Un punto decisivo fue probar si esa “memoria” era solo una firma genética o si podía traducirse en anticuerpos efectivos. Para hacerlo, el equipo secuenció la “receta” genética de los anticuerpos de esas células B de memoria y luego los produjo de forma artificial en el laboratorio.

El resultado fue concreto: más de un tercio de esos anticuerpos se unió fuertemente a células de cáncer de ovario. Ese dato es relevante porque el cáncer se origina a partir de células del propio organismo, lo que vuelve más difícil para el sistema inmune distinguir con precisión entre “propio sano” y “propio transformado”.

Los investigadores también evaluaron si esa unión implicaba un ataque indiscriminado a células humanas. Según reportaron, los anticuerpos se unieron con menor eficacia a tipos de células no cancerosas. Con esa comparación, el estudio sostuvo que la memoria detectada no equivalía a una agresión generalizada contra tejidos del cuerpo, sino a una respuesta que tendía a concentrarse en las células tumorales.

Otra observación aportó un posible mecanismo. Aunque las células B de memoria en los ganglios no estaban activas —su estado era quiescente—, en el tumor sí encontraron linfocitos B que acababan de activarse y que pertenecían a los mismos clones que las células de memoria del ganglio. Para el equipo, esto sugiere un circuito en el que células B de memoria anticancerígenas pueden migrar desde el ganglio hacia el tumor y allí participar de una respuesta efectiva.

Qué implica para el fututo de vacunas e inmunoterapia

En la última década, el tratamiento oncológico incorporó con fuerza la inmunoterapia, un enfoque que busca aprovechar al propio sistema inmunitario del paciente para atacar tumores. Algunas estrategias se apoyan en un principio parecido al de las vacunas tradicionales: exponer al sistema inmune a un estímulo que lo entrene para responder con rapidez en el futuro.

La diferencia, subrayaron los investigadores, es que muchas “vacunas” en oncología se diseñan como terapias para personas que ya tienen la enfermedad. El hallazgo de células B capaces de construir memoria contra el cáncer abre la posibilidad de pensar en estrategias que no solo ayuden a tratar un tumor, sino que también apunten a prevenir su reaparición.

La recurrencia es uno de los grandes problemas clínicos: pueden quedar células tumorales supervivientes que, con nuevas mutaciones, logran evadir la vigilancia del sistema inmune. En ese contexto, el estudio reportó un resultado adicional: algunas de las células B de memoria identificadas producían anticuerpos contra una proteína descrita como clave en el cáncer de ovario y fundamental para su propagación. El razonamiento de los autores fue que, si una proteína es esencial para el tumor, mutarla podría tener un costo biológico demasiado alto para la célula cancerosa; por eso, anticuerpos dirigidos a ese tipo de blancos podrían ofrecer protección más sostenida.

Qué preguntas quedan abiertas y próximos pasos

El estudio dejó también una pregunta de base: si existe memoria contra el tumor en los ganglios linfáticos, ¿por qué esas células no se activaban allí, en el lugar donde típicamente se organiza la respuesta inmunitaria?

Para explorar ese freno, el equipo colaboró con la Dra. Leeat Keren, también del Instituto Weizmann, y detectó una población de células fagocíticas (células que “engullen” otras células o restos celulares) llamada macrófagos. En particular, el trabajo informó un aumento de macrófagos DC-SIGN⁺ en esos ganglios de drenaje tumoral y señaló que su frecuencia se asoció con una menor presencia de células B del centro germinal, lo que sugiere un papel regulador.

El trabajo refuerza la idea de que la respuesta de células B contra tumores no es solo un evento puntual dentro del tejido canceroso, sino que puede incluir un reservorio de memoria en los ganglios linfáticos cercanos, conectado por linajes celulares con lo que ocurre dentro del tumor.

También abre preguntas que el estudio no busca cerrar por sí solo: cuánto dura esa memoria, si se replica con el mismo patrón en otros tipos de cáncer, y cómo convertir este conocimiento en estrategias terapéuticas aplicables en pacientes.

Shulman agregó que el fenómeno de macrófagos que fagocitan células B no sería exclusivo del cáncer. Según describió, en la enfermedad inflamatoria intestinal observaron que, a medida que aumentaba el número de macrófagos supresores en ganglios linfáticos, se formaban menos centros germinales. A futuro, el equipo planteó dos caminos: reducir esa supresión para liberar el potencial de la memoria inmunológica, o aumentarla cuando el objetivo sea frenar respuestas inmunitarias hiperactivas, como ocurre en algunas enfermedades autoinmunes.