Qué es el síndrome de X frágil y cómo la ciencia busca tratarlo tras años de ensayos fallidos

El síndrome de X frágil es el trastorno genético hereditario más frecuente asociado a la discapacidad intelectual.

Afecta a 1 de cada 2.000 niños y se origina por una mutación en el gen FMR1, que elimina una proteína esencial para el desarrollo del cerebro.

Investigadores de los Estados Unidos y Canadá identificaron a la proteína EPAC2 como un posible blanco para futuros tratamientos del síndrome. Lo publicaron en la revista Neuron.

El hallazgo, obtenido en modelos animales, abre la posibilidad de desarrollar medicamentos que actúen directamente sobre los procesos químicos alterados dentro del cerebro.

La investigación fue liderada por Anand Suresh y coordinada por Carlos Portera-Cailliau, con la participación de Nazim Kourdougli, Jessie Buth, Carlos Sánchez-León, Lauren Wall y otros investigadores. El equipo pertenece a la Universidad de California Los Ángeles, en Estados Unidos, y a la Universidad de Montreal, en Canadá.

El síndrome que desafió décadas de ciencia

La proteína FMRP, cuya ausencia define al síndrome de X frágil, regula la producción de más de mil proteínas necesarias para que las neuronas funcionen bien. Sin ella, el cerebro no madura ni se conecta de la manera esperada.

Quienes tienen el síndrome suelen tener dificultades para mantener la atención, relacionarse con otros y tolerar ciertos estímulos como el ruido o el tacto. El riesgo de sufrir convulsiones también es mayor que en la población general.

Desde que se identificó la base genética del síndrome en 1991, todos los ensayos clínicos para tratarlo fracasaron. Para dar con un camino nuevo, los investigadores que publicaron en Neuron se propusieron identificar qué genes y proteínas se alteran en el cerebro de los afectados.

Buscaron un blanco farmacológico concreto, es decir, una molécula específica sobre la que un futuro medicamento pudiera actuar.

Una de las preguntas que guió la investigación fue si la pérdida de FMRP afecta por igual a las neuronas que activan la actividad cerebral y a las que la frenan. Ese desequilibrio entre excitación e inhibición se considera uno de los factores que explica los síntomas del síndrome.

Cómo se encontró la llave molecular

El equipo utilizó una técnica llamada RiboTag, que permite extraer y analizar las instrucciones genéticas activas de tipos específicos de neuronas.

Lo aplicaron por separado en dos poblaciones de ratones sin el gen FMR1: las neuronas excitadoras y un subtipo de las inhibidoras llamadas interneuronas de parvalbúmina, que son células especializadas en regular y frenar la actividad cerebral.

El análisis reveló más de 3.000 genes alterados en las neuronas excitadoras y apenas 537 en las inhibidoras. Los procesos biológicos afectados no solo eran distintos entre ambos tipos celulares, sino que en varios casos funcionaban en sentidos contrarios.

De los 193 genes alterados en ambos tipos de neuronas, solo uno reunía todas las condiciones para ser considerado un objetivo terapéutico prioritario.

“Entre los 184 genes diferencialmente expresados de manera concordante en ambos tipos celulares, solo Rapgef4 (Epac2) era también un objetivo de FMRP, un gen de riesgo de TEA y enriquecido en el cerebro”, afirmaron los científicos.

EPAC2 es una proteína que regula la estabilidad y fortaleza de las conexiones entre neuronas, conocidas como sinapsis. Cuando su nivel aumenta, esas conexiones se vuelven inestables y funcionan peor, un patrón que coincide con lo observado en los modelos del síndrome.

Para comprobar si bloquear EPAC2 podría revertir los síntomas, los investigadores administraron el compuesto de laboratorio ESI-05, un inhibidor específico de esta proteína, a ratones modelo durante seis días.

Esa intervención mejoró el funcionamiento de los circuitos cerebrales y los comportamientos relacionados con el procesamiento sensorial en los animales afectados.

Los ratones tratados mostraron menor sensibilidad táctil, mejor reconocimiento de objetos nuevos y menos reacciones defensivas ante estímulos repetidos. No se registraron efectos adversos durante el período evaluado.

Lo que este hallazgo abre para el futuro

Los investigadores recomendaron avanzar con estudios preclínicos más amplios para evaluar la seguridad y eficacia de los inhibidores de EPAC2.

También señalaron que esa proteína aumenta de forma gradual durante el desarrollo cerebral, lo que la convierte en un objetivo especialmente relevante para intervenciones en etapas posteriores de la vida.

Una ventaja adicional es que EPAC2 se expresa casi exclusivamente en el cerebro, a diferencia de proteínas similares presentes en todo el organismo.

Eso reduce la probabilidad de efectos secundarios fuera del sistema nervioso central, aunque aún falta confirmarlo en estudios con humanos.

Los experimentos se realizaron en modelos animales y en dos tipos específicos de neuronas, por lo que los resultados aún deben validarse en mayor profundidad. Determinar si EPAC2 también aparece elevada en tejido cerebral humano será un paso necesario antes de pensar en tratamientos para personas.

La investigación concluyó que explorar los procesos químicos cerebrales con tecnologías avanzadas permite descubrir rutas terapéuticas con base real. Analizar por separado las neuronas excitadoras e inhibidoras resultó clave para comprender mejor la complejidad del síndrome de X frágil.

El silencio genético del síndrome

En diálogo con Infobae, el médico pediatra Pablo Barvosa, especializado en enfermedades poco frecuentes del Hospital de Pediatría Juan Garrahan y asesor externo de la Alianza Argentina de Pacientes (ALAPA), explicó: “El síndrome X frágil es una condición genética que debe confirmarse mediante un estudio molecular del gen FMR1. Este análisis es fundamental porque el síndrome se asocia con trastornos del espectro autista en aproximadamente el 30% al 60% de los casos. El resto de los pacientes suele presentar un coeficiente intelectual bajo”.

Entre las características físicas más frecuentes del síndrome X frágil se encuentran la macrocefalia relativa, orejas prominentes, paladar alto y aumento anormal del tamaño de los testículos en varons.

En las mujeres, el diagnóstico suele ser más complejo porque muchas no presentan los rasgos físicos típicos observados en los varones, advirtió.

“Los científicos identificaron que el gen Rapgef4 (EPAC2) está sobreexpresado en neuronas de ratones con síndrome X frágil, y que su inhibición con el antagonista ESI-05 restauró la función cortical y redujo comportamientos de hipersensibilidad sensorial”, destacó Barvosa.

“Este hallazgo posiciona a EPAC2 como un posible blanco terapéutico para el síndrome X frágil, aunque los resultados se limitan al modelo murino, sin datos de seguridad ni eficacia en seres humanos”, comentó.