Investigadores del MIT y Harvard develan un papel clave de las proteínas en el desarrollo del cáncer

Los eventos impulsores del cáncer se refieren a aberraciones genéticas clave que impulsan el conjunto de eventos que dirige la conversión de una célula normal en una célula tumoral; sin embargo, sus mecanismos moleculares exactos siguen sin comprenderse lo suficiente. En las últimas dos décadas, los científicos han arrojado luz sobre las mutaciones genéticas que provocan el cáncer. Más recientemente, se están enfocando en las proteínas para comprender los eventos biológicos en las células cancerosas que conducen a la enfermedad.

En tres nuevos estudios, los investigadores, incluido un equipo del Instituto Broad del MIT y Harvard, analizaron datos sobre proteínas, ADN, ARN, así como datos clínicos de más de 1.000 pacientes en casi una docena de tipos de cánceres diferentes. Descubrieron varias formas en que las proteínas están involucradas en importantes procesosque son comunes en muchos tipos de la enfermedad.

En un primer estudio que acaba de publicarse en Cell, los científicos se centraron en las alteraciones que ocurren en las proteínas y cambian su comportamiento, llamadas modificaciones postraduccionales (PTM). El equipo encontró modificaciones clave, como la fosforilación (adición de un grupo fosfato a cualquier otra molécula) y acetilación (reacción que introduce un grupo acetilo en un compuesto químico) de proteínas clave, que están asociadas con varias vías bioquímicas involucradas en el cáncer.

Un segundo artículo de Cell mostró cómo ciertas mutaciones provocan cáncer al modificar la actividad y la regulación de proteínas clave. Y el tercer estudio, publicado en Cancer Cell, describe los esfuerzos del equipo para armonizar y compartir los datos con la comunidad investigadora. Juntos, según los autores, los tres análisis algún día podrían ayudar a los científicos a encontrar nuevos objetivos de fármacos contra el cáncer y predecir qué tumores podrían responder mejor al tratamiento. Los estudios son parte de un esfuerzo mayor respaldado por el Consorcio de Análisis de Tumores Proteómicos Clínicos (CPTAC) en los Institutos Nacionales de Salud de los Estados Unidos, que tiene como objetivo integrar el análisis de genes y proteínas para aprender sobre la base molecular del cáncer.

“La mayor parte de la biología opera a nivel de proteínas y sus modificaciones postraduccionales. Dado que las proteínas y los PTM regulan tantas vías de señalización que se activan o desactivan en el cáncer, es muy importante estudiarlos”, explicó Gad Getz, coautor principal de dos de los estudios y director del Grupo de Análisis Computacional del Genoma del Cáncer y miembro del Instituto Broad.

Para sumergirse en la observación de las proteínas, el equipo de Getz, junto con colaboradores multiinstitucionales, trabajó con la Plataforma de Proteómica de Broad, que armonizó los datos para los análisis posteriores, incluso para dos de las publicaciones actuales, utilizando una canalización desarrollada por Karl Clauser, científico investigador principal de la plataforma y coautor de los artículos.

“El punto de partida crítico en los análisis integrados que se informan ahora es la generación de datos de proteoma y PTMome de alta calidad, a gran escala y cuantitativamente confiables en todos los tipos de tumores —dijo Steve Carr, coautor de los estudios y director principal de la Plataforma de Proteómica—. Con tales datos, estudios como estos pueden proporcionar un recurso valioso para obtener una nueva comprensión biológica del cáncer”.

Un análisis revolucionario

En el manuscrito centrado en las modificaciones postraduccionales (PTM), el coautor Yifat Geffen, académico postdoctoral en el laboratorio de Getz, colaboró con Proteomics Platform y otras instituciones para analizar datos de 11 tipos de cáncer. Luego caracterizaron 33 firmas moleculares para agrupar tumores biológicamente similares. Con este enfoque, el equipo descubrió patrones en las modificaciones de proteínas vinculadas a procesos relacionados con el cáncer, como la reparación del ADN. Los autores dijeron que estos patrones habrían sido indetectables en cohortes más pequeñas o al estudiar solo datos genómicos.

La fosforilación, por ejemplo, es un tipo de PTM que puede indicar que una proteína está activa y, por lo tanto, es un posible objetivo farmacológico. Los investigadores encontraron que incluso los cánceres que comparten patrones similares de mutaciones genéticas, como los de colon y endometrio que tienen alteraciones genómicas similares en un mecanismo de reparación del ADN, pueden tener diferentes patrones de fosforilación, lo que podría ayudar a explicar por qué los tumores con patrones similares de mutaciones genéticas pueden responder de manera diferente a tratamientos específicos.

Los especialistas también encontraron que los tumores con niveles reducidos de acetilación en las proteínas metabólicas tenían más probabilidades de responder a la inmunoterapia. Geffen dijo que el trabajo futuro podría traducir estos hallazgos en mejores diagnósticos y tratamientos del cáncer. “La forma en que las modificaciones afectan la función de las proteínas está poco explorada -dijo-. Este es un recurso rico, y estoy emocionado de ver a todos sumergirse en los datos para encontrar mecanismos a los que podamos apuntar potencialmente con terapias”.

El segundo estudio de Cell, dirigido por los investigadores de la Universidad de Washington en St. Louis, Li Ding y Yize Li con Getz como coautor principal, utilizó el mismo enfoque pancanceroso para centrarse en las mutaciones conductoras del cáncer. Los científicos saben que impulsan el desarrollo del cáncer, pero no comprenden completamente los mecanismos moleculares detrás del proceso. Descubrir estos caminos podría ayudar a los investigadores a desarrollar medicamentos más efectivos, incluidos los que funcionan para más de un tipo de cáncer.

El equipo de Ding estudió una variedad de características de más de 5.000 mutaciones impulsoras, como sus frecuencias en diferentes tipos de cáncer y su impacto en el ARN, las proteínas, los complejos de proteínas y los PTM. Descubrieron que ciertos cambios genéticos reconfiguran las interacciones entre proteínas. El equipo también descubrió pares de genes que, cuando ambos están mutados, dan como resultado la muerte de células cancerosas y podrían ser objetivos terapéuticos prometedores.

En términos generales, los investigadores dicen que este tipo de análisis proteogenómico recién ha comenzado a conectar las características biológicas con sus raíces genéticas, y estos conocimientos algún día podrían ayudar a mejorar la atención al paciente. Por ejemplo, los ensayos clínicos que usan proteómica para estudiar muestras de tumores de pacientes antes y después del tratamiento podrían revelar los mecanismos moleculares subyacentes a la resistencia a los medicamentos y apuntar hacia tratamientos combinados más efectivos.

En el tercer estudio, en tanto, un equipo dirigido por Yize Li y Samuel Payne de la Universidad Brigham Young, con Geffen como coautor, describe los desafíos y las soluciones que encontraron los investigadores de CPTAC al integrar datos genómicos, transcriptómicos, proteómicos y clínicos de diferentes tipos de cáncer para crear un solo recurso cohesivo. El equipo, que incluye el laboratorio de Getz, también proporciona varios sitios web para que los científicos interactúen con los datos y esperan que sus hallazgos y pautas inspiren a otros investigadores del cáncer a usar un enfoque similar en sus propios estudios.

“Hay mucho más por hacer con esta información, pero lo más importante para la comunidad es el recurso que hemos creado y la disponibilidad de los datos —afirmó Getz—. Esperamos que este sea un ejemplo útil de cómo otros tipos de estudios pueden integrar datos genómicos y proteómicos, y que este será un conjunto de antecedentes ricos durante muchos años”, concluyó.