¿Un misterio de 100 años develado?: por qué los desequilibrios cromosómicos pueden provocar cáncer

Tener muy pocas o demasiadas copias de ciertos cromosomas, o partes de ellos, un estado conocido como aneuploidía, impulsa la progresión del cáncer. Esas son las conclusiones a las que han arribado los investigadores que utilizan herramientas modernas de edición de genes, denominada como CRISPR. Con este avance, los expertos lograron confirmar la hipótesis que científicos habían postulado hace más de un siglo.

Los hallazgos, que se publicaron en la revista Science, renuevan la atención científica sobre una idea anticuada, que podría apuntar hacia nuevas formas de atacar las células cancerosas con medicamentos.

Los especialistas notaron por primera vez el fenómeno cuando examinaron las células cancerosas bajo un microscopio a principios del siglo XX. Observaron que, a medida que las células cancerosas se multiplicaban, algunas terminaban con demasiados cromosomas, estructuras que ahora sabemos que llevan genes. Otros terminaron con muy pocos.

La discordante observación llevó a un embriólogo alemán a proponer que los números extraños de cromosomas no eran solo un sello distintivo del cáncer, tal vez lo estaban causando.

Su propuesta fue descartada cuando otros especialistas empezaron a descubrir docenas de genes individuales que causaban cáncer y desarrollaron medicamentos para atacarlos. Pero el trastorno cromosómico de las células cancerosas siguió siendo una rareza.

¿Cálculos valiosos?

La mayoría de las células humanas contienen 23 pares de cromosomas. A finales del siglo XIX, los científicos se dieron cuenta de que los tumores a menudo tenían células con un número anormal de cromosomas.

Más recientemente, los estudios han demostrado que las aneuploidías, que también incluyen duplicaciones o deleciones de brazos enteros de los cromosomas, están presentes en casi el 90 por ciento de los cánceres humanos, a menudo aparecen tempranos en el cáncer y están asociadas con peores resultados clínicos.

Algunos investigadores sospecharon que las aneuploidías aparecían debido a la grave desregulación de las células cancerosas y no tenían ningún impacto real en el cáncer.

Dado que las regiones de ADN eliminadas o duplicadas involucradas en una aneuploidía pueden incluir cientos o miles de genes, determinar cualquier mecanismo molecular por el cual una aneuploidía afecta el crecimiento tumoral ha sido difícil.

Con la invención de la tecnología de edición de genes CRISPR hace una década, los científicos adquirieron la capacidad de añadir, eliminar o modificar genes. Pero hacer ingeniería cromosómica a gran escala es algo diferente.

Para ello, Jason Sheltzer, biólogo del cáncer de la Escuela de Medicina de Yale, y su equipo tuvieron que implementar un hack de CRISPR. Primero, insertaron un gen del virus del herpes en los cromosomas adicionales de una célula cancerosa. Inicialmente, eligieron el cromosoma 1q, que es uno de los primeros en ganar o perder copias adicionales durante el desarrollo del cáncer de mama.

Luego usaron un tratamiento para el herpes, el ganciclovir, para atacar los cromosomas modificados. La técnica mató las células con copias adicionales, dejando atrás las células cancerosas con un número normal de cromosomas. Cuando intentaron cultivar tumores a partir de esta subpoblación de células cancerosas, descubrieron que las células ya no eran capaces de sembrar tumores en una placa de Petri o en ratones vivos.

Para Sheltzer, esta era una “clara evidencia de que los cromosomas adicionales no eran solo un efecto, sino un impulsor de la enfermedad”. “Tiene un papel central”, recalcó.

Al momento, este descubrimiento es una herramienta, no una terapia. Todavía no es factible pensar en restaurar el número normal de cromosomas en las células cancerosas como una forma de evitar la enfermedad. Pero puede apuntar hacia una forma diferente de atacar el cáncer en el futuro.

La comprensión genética del cáncer ha dado lugar a terapias que se dirigen a mutaciones específicas que impulsan su progresión. Pero el cáncer es un enemigo astuto y a menudo desarrolla resistencia a cualquier enfoque terapéutico.

En casi un tercio de todos los cánceres en el Atlas del Genoma del Cáncer, falta un brazo del cromosoma 8, pero los investigadores nunca habían estado seguros de por qué esta aneuploidía es tan común.

“Nuestra capacidad para abordar una pregunta centenaria es un ejemplo de cómo la investigación sobre el cáncer puede dar grandes saltos, incluso en áreas donde parecía irremediablemente obstaculizada. El reconocimiento de que los cromosomas adicionales son cruciales para conducir el cáncer significa que los investigadores pueden atacar desde una nueva dirección: encontrar y matar células que los contienen”, dijo Sheltzer.

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