Identifican cómo el sistema inmune desarrolla memoria de largo plazo contra infecciones como el COVID-19

Científicos en Japón consiguieron identificar una parte fundamental de la memoria a largo plazo del sistema inmune. Afirman que esos nuevos conocimientos podrán tener una amplia utilidad para diferentes enfermedades infecciosas. Servirán para la búsqueda del diseño de mejores vacunas para enfermedades que van desde el COVID-19 -que ya produjo más de 5,3 millones de muertes- hasta la malaria o paludismo que aún mata alrededor de 500.000 personas cada año.

La investigación fue publicada en el Journal of Experimental Medicine. El sistema inmunitario está formado por muchos tipos de células, pero los dos tipos relevantes para este proyecto de investigación de la Universidad de Tokio son los glóbulos blancos denominados linfocitos T auxiliares foliculares CD4+ y las células B. Cuando el organismo reconoce una infección, los linfocitos T auxiliares foliculares liberan señales químicas que hacen que los linfocitos B inmaduros aprendan y recuerden qué patógenos deben atacar.

Ese proceso de señalización entre células T y B y de formación de células B se produce dentro de una estructura celular temporal denominada centro germinal en órganos del sistema inmunitario, como el bazo, los ganglios linfáticos y las amígdalas. Las células B de memoria desarrolladas dentro del centro germinal memorizan un patógeno la primera vez que infecta. A continuación, si vuelve a entrar en su cuerpo, las células B de memoria maduras y entrenadas lo atacan al inducir la producción de anticuerpos antes de que el patógeno pueda multiplicarse. Esto evita que la persona se sienta enferma por segunda vez.

“Uno de los objetivos de la vacunación es producir células B de memoria de alta calidad para que la producción de anticuerpos sea duradera”, afirmó la profesora adjunta del proyecto Michelle Lee, del Instituto de Ciencias Médicas de la Universidad de Tokio, primera autora de la reciente publicación. “Hay muchos factores que hay que tener en cuenta a la hora de diseñar vacunas para conseguir una inmunidad duradera, por lo que no debemos centrarnos únicamente en el centro germinal. Pero si no tienes un centro germinal funcional, serás muy susceptible a la reinfección”, dijo Lee.

Sin embargo, no hay límite en el número de veces que los mosquitos pueden picar a una persona y que se reinfecte con el parásito de la malaria. De alguna manera, los parásitos del paludismo o malaria escapan a las células B de memoria. Aunque los niños tienen más probabilidades de morir de paludismo que los adultos, algunas personas pueden enfermar gravemente a pesar de cualquier número de infecciones previas por el parásito que causa la enfermedad.

Esta capacidad del parásito para evitar y evadir las células B efectivas es lo que hace del paludismo un patógeno interesante para el profesor Cevayir Coban, que dirige la División de Inmunología del Paludismo en el Instituto de Ciencias Médicas de la Universidad de Tokio y es el último autor del trabajo de investigación junto con Lee y sus colaboradores de la Universidad de Osaka.

“Queremos entender los fundamentos de la respuesta inmunitaria natural. Todo lo que hagamos debe ir encaminado a beneficiar a los pacientes de malaria”, afirma Coban. “La pandemia de COVID-19 atrajo la atención mundial hacia las enfermedades infecciosas y el interés por el diseño de vacunas, por lo que tenemos la oportunidad de renovar la atención sobre enfermedades desatendidas como la malaria”, continuó.

A lo largo de muchos años, la comunidad científica ha identificado una amplia gama de funciones para la molécula TBK1, una enzima que puede alterar la actividad de los genes u otras proteínas añadiendo etiquetas químicas, mediante un proceso llamado fosforilación. La TBK1 tiene funciones bien conocidas en la inmunidad antiviral. Sin embargo, ningún grupo de investigación había relacionado la TBK1 con el destino de las células B y el centro germinal.

Los investigadores modificaron genéticamente ratones que tenían genes TBK1 no funcionales sólo en tipos específicos de células, principalmente células B o células T CD4+. Esta eliminación de TBK1 específica para cada tipo de célula proporciona a los investigadores una idea más clara de lo que hace un gen con muchas funciones en diferentes células del cuerpo.

Coban, Lee y sus colegas infectaron a estos ratones modificados y a ratones adultos sanos con el parásito de la malaria, observaron su salud y luego examinaron muestras de sus bazos y ganglios linfáticos. Las imágenes de microscopía revelaron que los centros germinales sólo se forman en los ratones que tienen TBK1 funcional en sus células B.

En cambio, los ratones sin TBK1 en sus células B eran más propensos a morir y morían antes por la infección de malaria que sus compañeros normales. Otros experimentos demostraron que los pocos ratones que sobrevivieron a la malaria sin TBK1 en sus células B fueron capaces de utilizar otros tipos de respuestas inmunitarias, pero pueden volver a infectarse. Sin embargo, la supresión de TBK1 sólo en los linfocitos T auxiliares foliculares CD4+ no tuvo ningún efecto en los centros germinales ni en el comportamiento de los ratones ante la infección de malaria.

Otros análisis confirmaron que, sin TBK1, muchas proteínas de las células B inmaduras presentaban una fosforilación anormal en comparación con las células B inmaduras normales. Para diferentes genes, la fosforilación anormal puede causar aumentos o disminuciones anormales de la actividad. Los investigadores sospechan que en las células B, la actividad de la TBK1 actúa como un interruptor de apagado para ciertos genes, esencialmente apagando los genes que atrapan a las células B en su estado inmaduro.

“Es la primera vez que se demuestra que la TBK1 es esencial en los linfocitos B para formar los centros germinales y producir anticuerpos maduros de alta calidad”, dijo Lee. Los investigadores tienen la esperanza de que, con el tiempo, con un conocimiento más fundamental sobre los misterios restantes del sistema inmunitario, se puedan diseñar futuras vacunas que produzcan una inmunidad más duradera, potencialmente sin necesidad de múltiples dosis de vacuna.

El diseño de las vacunas siempre será complicado por las cualidades únicas de cada patógeno y sus versiones mutadas, especialmente en el caso de patógenos que evolucionan rápidamente como el Sars-CoV-2, el virus causante del COVID-19. “Por ahora, podemos decir al menos que una vacuna eficaz adaptada para producir una inmunidad protectora duradera no debería reducir la actividad de la TBK1 en los linfocitos B”, comentó Coban.

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