Revelan nuevas conexiones inesperadas entre variantes genéticas y la fragilidad en adultos mayores

Un equipo internacional dirigido por el Instituto Karolinska de Suecia y la Universidad de Tampere de Finlandia analizó 45 regiones en el genoma humano asociadas con la fragilidad, ampliando de forma significativa el mapa genético de este fenómeno complejo.

Lejos de identificarse solo con el paso de los años, la fragilidad es un síndrome fisiológico caracterizado por la pérdida de reserva funcional y una susceptibilidad aumentada a caídas, enfermedades agudas y hospitalizaciones.

Las investigaciones señalaron que no basta considerar la edad para anticipar estos riesgos: parámetros clínicos y factores biológicos desempeñan un papel central. Sin embargo, hasta ahora, pocos datos robustos lograban desentrañar el componente genético que subyace a esta condición.

Un análisis genético sin precedentes

El estudio publicado en la revista Nature Aging y liderado por Jonathan K. L. Mak, Sara Hägg y Juulia Jylhävä, implicó el examen de datos genéticos de más de 500.000 personas del biobanco finlandés FinnGen y, posteriormente, su validación en una cohorte británica de más de 400.000 participantes del UK Biobank.

Mediante el uso del Hospital Frailty Risk Score (HFRS), una escala fundamentada en diagnósticos médicos previos, los autores identificaron individuos frágiles y examinaron variantes genéticas vinculadas con ese perfil.

Como parte de la metodología, el equipo resaltó: “Nuestros resultados revelan nuevas contribuciones genéticas a la fragilidad y arrojan luz sobre su base biológica”. La investigación identificó 53 variantes principales asociadas a la fragilidad, de las cuales 45 resultaron inéditas en la literatura científica, distribuidas a lo largo de 41 genes, incluyendo seis no reportados antes en estudios genéticos de gran escala.

La integración de la información genética con datos proteómicos —el análisis de proteínas presentes en sangre— aportó evidencias sustanciales sobre la relevancia biológica de esos genes.

Un entramado genético diverso y complejo

El análisis reveló que cerca del 6% del riesgo de ser frágil en la vejez se relaciona con variantes genéticas comunes, porcentaje que coincide con lo observado en otras investigaciones sobre fragilidad. El “puntaje de riesgo poligénico”, que surge de sumar las variantes asociadas, mostró que quienes portan mayor carga genética tienen un 25% más de probabilidades de desarrollar fragilidad antes de los 65 años en comparación con perfiles genéticos menos predispuestos.

El equipo indicó que “el HFRS y su puntaje genético predicen la mortalidad y las hospitalizaciones, lo que sugiere que podrían usarse para identificar a personas en riesgo y planificar intervenciones tempranas”.

Dentro de los genes identificados, algunos corresponden a funciones biológicas recién exploradas en relación con la fragilidad. El gen C6orf106 (ILRUN) interviene en la regulación de la inflamación y el metabolismo lipídico. CHST9 se asocia con mecanismos de comunicación celular.

Por su parte, CGREF1 y PPP6C regulan la adhesión celular y vías inflamatorias. Además, el clásico APOE, relevante en estudios sobre Alzheimer, resultó nuevamente confirmado como un elemento a considerar en el desarrollo de fragilidad, sobre todo en aquellos casos que involucran demencia en el diagnóstico clínico.

Los resultados de la proteómica arrojaron nuevas asociaciones: niveles elevados de MET y CGREF1 y bajos de APOC1 y NECTIN2 en sangre se relacionan con un mayor grado de fragilidad. “La integración de datos de proteómica refuerza la relevancia biológica de estos genes en la fragilidad”, afirma el grupo científico.

Enfoque en el sistema nervioso e inmunidad

El análisis de las variantes señaló la importancia del sistema nervioso central y la respuesta inmunoinflamatoria en la fragilidad. Muchas de las variantes influyen en la actividad de genes expresados en neuronas del sistema límbico y oligodendrocitos.

Los datos derivados de las rutas biológicas identificadas muestran que procesos vinculados a la función cerebral, la adhesión y comunicación celular, el metabolismo de lípidos y la respuesta inmunitaria constituyen verdaderos puntos neurálgicos en la evolución de la fragilidad.

Según los autores: “Nuestros hallazgos refuerzan el papel de las funciones del sistema nervioso central y la inmunoinflamación en la etiología de la fragilidad, independientemente de cómo se defina”.

El avance logrado con la identificación de 45 nuevas regiones genéticas ofrece perspectivas sobre el desarrollo de la fragilidad, aunque los expertos advierten que gran parte del riesgo todavía reside en factores ambientales y de estilo de vida. El estudio se basa principalmente en datos de registros médicos y poblaciones europeas, rasgo que podría limitar la extrapolación a otros grupos étnicos.

A pesar de ello, la investigación propone nuevas vías para anticipar y —potencialmente— prevenir la fragilidad mediante la identificación temprana de individuos con alto riesgo genético. “En el futuro, podemos identificar personas que están en riesgo ya en la mediana edad, cuando todavía es posible prevenir la fragilidad. Esto abre la puerta a nuevas formas de mejorar la salud en adultos mayores”, concluye Juulia Jylhävä, autora principal del trabajo y profesora adjunta en el Departamento de Epidemiología Médica y Bioestadística del Karolinska Institutet.

El perfeccionamiento en la caracterización de la fragilidad, a partir de estos descubrimientos, sienta las bases para desarrollar estrategias de medicina preventiva más precisas y personalizadas en el envejecimiento mundial.