La ciencia avanza con velocidad para determinar las causas y los posibles tratamientos para la esclerosis lateral amiotrófica (ELA). Uno de los desafíos de mayor complejidad es la pérdida de movilidad.
En prácticamente todas las personas con la enfermedad y hasta en la mitad de los casos de Alzheimer y demencia frontotemporal, una proteína llamada TDP-43 se pierde de su ubicación normal en el núcleo de la célula. A su vez, esto desencadena la pérdida de estatmina-2, una proteína crucial para la regeneración de las neuronas y el mantenimiento de sus conexiones con las fibras musculares, clave para la contracción y el movimiento.
Ahora, una nueva investigación que acaba de publicarse en Science, reveló que un equipo multidisciplinario de científicos, dirigido el doctor Don Cleveland, profesor de Medicina, Neurociencias y Medicina Celular y Molecular en la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego, demostró que la pérdida de estatmina-2 se puede rescatar utilizando fármacos de ADN de diseño que restablecen el procesamiento normal del ARN que codifica proteínas.
“Con modelos de ratón que diseñamos para procesar incorrectamente sus ARN codificantes de estatmina-2 mostramos que la administración de uno de estos medicamentos de ADN de diseño en el líquido que rodea el cerebro y la médula espinal restaura los niveles normales de estatmina-2 en todo el sistema nervioso”, explicó Cleveland.
El doctor Cleveland, a quien se le atribuye el desarrollo del concepto de fármacos de ADN de diseño, que actúan activando o desactivando genes asociados con numerosas enfermedades degenerativas del sistema nervioso humano que envejece, incluidas la ELA, el Alzheimer, la enfermedad de Huntington y el cáncer. Varios medicamentos de ADN de diseño se encuentran actualmente en ensayos clínicos para múltiples enfermedades. Uno de ellos ha sido aprobado para tratar una enfermedad neurodegenerativa infantil llamada atrofia muscular espinal.
Cómo actúa la nueva terapia
El nuevo estudio se basa en la investigación en curso de Cleveland y otros sobre el papel y la pérdida de TDP-43, una proteína asociada con la ELA, el Alzheimer y otros trastornos neurodegenerativos. En la primera, la pérdida de TDP-43 afecta las neuronas motoras que inervan y desencadenan la contracción de los músculos esqueléticos, lo que provoca su degeneración y, finalmente, la parálisis.
“En casi todos los casos de ELA, hay agregación de TDP-43, una proteína que funciona en la maduración de los intermediarios de ARN que codifican muchas proteínas. La actividad reducida de TDP-43 provoca un ensamblaje incorrecto de la estatmina-2 que codifica el ARN, una proteína necesaria para el mantenimiento de la conexión de las neuronas motoras con el músculo. Sin statmin-2, las neuronas motoras se desconectan del músculo, provocando la parálisis que es característica de la enfermedad. Lo que ahora hemos encontrado es que podemos imitar la función TDP-43 con un fármaco de ADN de diseño, restaurando así el nivel correcto de proteína y ARN de estatmina-2 en el sistema nervioso de los mamíferos”, explicó Cleveland.
Específicamente, los investigadores editaron genes en ratones para que contuvieran secuencias del gen STMN2 humano y luego inyectaron oligonucleótidos antisentido (pequeños fragmentos de ADN o ARN que pueden unirse a moléculas de ARN específicas, bloqueando su capacidad para producir una proteína o cambiando la forma en que se ensamblan sus ARN finales) en el líquido cefalorraquídeo.
Las inyecciones corrigieron el procesamiento erróneo del pre-ARNm de STMN2 y restauraron la expresión de la proteína estatmina-2 de forma totalmente independiente de la función de TDP-43. “Nuestros hallazgos sientan las bases para un ensayo clínico para retrasar la parálisis en la ELA al mantener los niveles de proteína estatmina-2 en pacientes que usan nuestro fármaco de ADN de diseño”, concluyó Cleveland.
De la presente investigación también participaron: Michael W. Baughn, Jone López-Erauskin, Melinda S. Beccari, Roy Maimon, Sonia Vazquez-Sanchez, Jonathan W. Artates y Eitan Acks, todos del Ludwig Institute for Cancer Research-UC San Diego y UC San diego; Ze’ev Melamed, Instituto Ludwig para la Investigación del Cáncer-UC San Diego, UC San Diego y la Universidad Hebrea de Jerusalén; Karen Ling, Paayman Jafar-nejad, Frank Rigo y C. Frank Bennett, todos de Ionis Pharmaceuticals; Aamir Zuberi, Maximilliano Presa, Elena Gonzalo-Gil y Cathleen Lutz, todos en The Jackson Laboratory; Som Chaturvedi, Mariana Bravo-Hernández, Vanessa Taupin y Stephen Moore, todos en UC San Diego; L. Sandra Ndayambaje y Ana R. Agra de Almeida Quadros, Facultad de Medicina de Harvard; Clotilde Lagier-Tourenne, Universidad de Harvard y el Instituto Broad de la Universidad de Harvard y el Instituto de Tecnología de Massachusetts.
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