Una idea 'imposible' derivó en un gran avance contra el cáncer de páncreas

El cáncer de páncreas es uno de los diagnósticos más terribles de la medicina. Hay pocos tratamientos disponibles, y ayudan poco. Durante décadas, los fármacos experimentales fracasaron en los ensayos. Muchos investigadores creían que no se podían superar los obstáculos biológicos.

En lo que parece un abrir y cerrar de ojos, todo eso ha cambiado. El daraxonrasib, un fármaco que está cerca de ser aprobado, es el primero en prolongar sustancialmente la vida de los pacientes con cáncer de páncreas. Actúa contra una proteína celular que alimenta no solo casi todos los tumores pancreáticos, sino también muchos cánceres de pulmón y colon. Estos tres son las principales causas de muerte por cáncer.

Ahora, algunos científicos predicen que el enfoque podría acabar siendo el avance más importante en el tratamiento del cáncer en 15 años, desde la llegada de la inmunoterapia.

El largo camino científico que ha conducido al fármaco es un triunfo de la financiación de la investigación, tanto pública como privada, y ha tenido éxito después de décadas de falsos comienzos y esperanzas frustradas, y del desmantelamiento de ideas convencionales que resultaron ser completamente erróneas.

"Cada vez que se producía un avance, daba lugar a otro derribo del dogma y a descubrir que lo que todo el mundo daba por cierto, en realidad no lo era", dijo Adrienne Cox, investigadora de la Universidad de Carolina del Norte.

Los científicos identificaron hace tiempo su objetivo: una proteína de superficie lisa en el interior de las células, denominada KRAS, la cual está alterada en ciertos cánceres e impulsa su crecimiento. Los investigadores la describían a menudo como una "bola grasienta", aparentemente inmune a las agresiones.

"Casi todo el mundo pensaba que iba a ser imposible fabricar fármacos contra la KRAS", dijo Marina Pasca di Magliano, investigadora de la Universidad de Míchigan.

Pero era posible. Durante décadas, los académicos sentaron las bases con el apoyo de los Institutos Nacionales de la Salud de Estados Unidos y el Instituto Médico Howard Hughes, una organización de investigación médica sin fines de lucro. Después, la industria perfeccionó la química y convirtió la idea en un fármaco, utilizando un enfoque novedoso que une moléculas entre sí para sujetar y desactivar la KRAS.

Y ahora que la estrategia dirigida a las proteínas resulta prometedora, varias empresas se han lanzado a la refriega. Se están probando decenas de fármacos similares para el cáncer de páncreas, pulmón y colon.

El fármaco que abrió las compuertas, el daraxonrasib, ha sido sometido a una revisión acelerada por parte de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, por su sigla en inglés) y podría ser aprobado este mismo año. Hasta entonces, la agencia ha aprobado un plan de Revolution Medicines, la pequeña empresa de Silicon Valley que desarrolla el fármaco, para ofrecer acceso anticipado a algunos pacientes.

La píldora, que se toma tres veces al día, no es una cura: con el tiempo, el daraxonrasib deja de funcionar. Muchos pacientes no responden. Y tiene efectos secundarios que pueden ser duros, como erupciones cutáneas, diarrea, fatiga, náuseas y puntas de los dedos agrietadas y en carne viva.

Hasta ahora, sin embargo, a los pacientes con cáncer de páncreas normalmente se les ha ofrecido una quimioterapia agotadora que hace poco por alargar sus vidas.

El páncreas, una glándula situada en lo profundo del abdomen, ayuda a regular el azúcar en sangre y la digestión. Solo el 3 por ciento de estos pacientes con cáncer que se ha extendido a partes distantes del cuerpo sobreviven más de cinco años. La enfermedad mata a más de 50.000 estadounidenses al año.

Revolution probó el daraxonrasib en un ensayo clínico en fase avanzada en pacientes con cáncer metastásico que ya habían probado la quimioterapia. Para estos pacientes, recibir más tratamiento se consideraba un intento desesperado.

Los pacientes que recibieron el fármaco vivieron en promedio más de 13 meses, frente a los menos de siete meses de los pacientes que recibieron quimioterapia, dijo la empresa en un comunicado de prensa.

Los investigadores presentarán los resultados en una importante conferencia sobre el cáncer que se celebrará en Chicago este mes. El estudio aún no se ha publicado en una revista médica revisada por pares.

Los científicos afirman que este fármaco podría convertirse en el equivalente, en la lucha contra el cáncer, a batir el récord de la milla en menos de cuatro minutos. "Es el principio, no el final", dijo Elizabeth Jaffee, investigadora del cáncer de páncreas en la Universidad Johns Hopkins.

La bola grasienta

Los métodos habituales para encontrar un nuevo tratamiento no iban a funcionar para el cáncer de páncreas.

La forma típica en la que funciona un fármaco es al unirse a un bolsillo de la superficie de una proteína crucial, como un escalador que encuentra una grieta en la pared de un acantilado, para inutilizarla. Pero la KRAS, la bola grasienta, no tenía lugares obvios donde pudiera adherirse un fármaco.

Fue a principios de la década de 1980 cuando los investigadores del MIT y Harvard descubrieron que los cánceres humanos podrían estar causados por mutaciones en una familia de genes llamados genes RAS. Uno de ellos era el gen KRAS.

El gen KRAS ayuda a las células a regular el crecimiento. Las dirige para que fabriquen proteínas que comparten su nombre --proteínas KRAS--, que se activan cuando una célula necesita replicarse.

La mayor parte del tiempo la proteína está "apagada". Sin embargo, las mutaciones genéticas que causan el cáncer hacen que las proteínas KRAS estén siempre en estado "encendido". Una vez que los científicos identificaron el papel del gen KRAS en el cáncer, se produjo una oleada de actividad entre las empresas farmacéuticas que esperaban desarrollar fármacos dirigidos contra las proteínas RAS.

Fracasaron estrepitosamente.

"Todo el mundo huía de la KRAS", dijo Channing Der, un investigador pionero de la KRAS que ahora trabaja en la Universidad de Carolina del Norte. "Miembros muy destacados del campo argumentaron que esto es una idea descabellada, que esto es una locura".

Kevan Shokat, científico de la Universidad de California en San Francisco, no estaba convencido. Se le ocurrió una idea: quizá la bola grasienta no era tan lisa e impenetrable como todos pensaban.

Pasó cinco años examinando 500 moléculas, hasta que por fin encontró una grieta en la proteína KRAS en la que encajaba una de sus moléculas. No llegó a convertirse en un fármaco, pero fue la primera señal de que quizá los detractores se equivocaban al pensar que la proteína KRAS era "intratable".

Shokat publicó su histórico hallazgo en 2013. Su trabajo revitalizó el campo, y más tarde se unió a Revolution como cofundador académico y asesor.

Más o menos al mismo tiempo, Greg Verdine, científico de Harvard, creaba una empresa que buscaría formas creativas de atacar proteínas, incluida la KRAS. Se preguntaba si habría alguna molécula en la naturaleza que pudiera sortear los innumerables retos de adherirse a la proteína KRAS.

Resultó que la naturaleza había creado lo que él llamó pegamentos moleculares, que pueden unir dos proteínas que normalmente nunca se unirían entre sí. Su idea era diseñar a medida un pegamento molecular para desactivar la KRAS.

En la empresa que fundó, Warp Drive Bio, Verdine y su equipo desarrollaron una estrategia para adherir un fármaco a otra proteína de la célula, la ciclofilina, y luego utilizar la superficie combinada más grande para envolver a la KRAS y desactivarla.

Entonces el fármaco se alejaría y seguiría para atacar a otra proteína KRAS.

Juntas, las investigaciones de Shokat y Verdine demostraron que, después de todo, se podía vencer a la bola grasienta. En 2018, Revolution, una pequeña empresa que se había dedicado a los fármacos para combatir infecciones, adquirió Warp Drive y amplió su trabajo.

Los químicos de Revolution adoptaron un enfoque audaz para diseñar un compuesto, lo que sorprendió a los dirigentes de la empresa. Su fármaco atacó a las proteínas KRAS cuando estaban "encendidas", tanto en células sanas como cancerosas, y cambió su estado de "encendido" a "apagado". Enfoques similares en experimentos con animales habían matado a ratones.

"Eso nos puso nerviosos desde el principio", dijo Mark Goldsmith, director ejecutivo de Revolution. "Pero empezamos a reducir tumores en animales y vimos que los animales parecían estar bien".

En 2022, Revolution se sintió lo bastante segura como para empezar a administrar pequeñas dosis del fármaco a los primeros pacientes en un estudio de seguridad. "Empezamos a ver que los tumores se reducían y que los efectos secundarios eran manejables", dijo Goldsmith.

Hace unos años, en una reunión médica, Anirban Maitra, director del Centro Oncológico Perlmutter de la NYU Langone Health, escuchó una presentación de datos sobre pacientes que recibieron daraxonrasib en un ensayo clínico inicial.

Le asombró que un fármaco que bloquea la KRAS tanto en las células cancerosas como en las normales no perjudicara a los pacientes dañando su tejido sano.

"¿Cómo es posible?", recordó haber pensado. "¿Cómo es que estos pacientes no mueren?".

El fármaco de Revolution había conseguido alcanzar un delicado equilibrio, pues devastaba las células cancerosas al tiempo que preservaba la mayor parte de las normales.

'Una vida bastante buena'

En otoño de 2023, Rhea Caras, abogada jubilada en Palos Verdes Estates, California, recibió un aviso de su oncólogo: pronto volaría a Europa para asistir a un congreso médico. Estaba entusiasmado con los primeros datos que presentarían unos investigadores sobre un fármaco experimental prometedor.

A principios de ese año, a Caras le habían diagnosticado un cáncer de páncreas metastásico y le habían dicho que probablemente le quedaban solo unos meses de vida. Cuando su médico le habló del fármaco experimental, ya había probado una primera quimioterapia agotadora y buscaba su siguiente tratamiento.

Caras no tardó en unirse a un ensayo de daraxonrasib en fase intermedia. Más de dos años después, sigue tomando las pastillas todos los días.

Ahora, con 67 años, habitualmente tiene que lidiar con efectos secundarios como fatiga, náuseas y problemas digestivos. Pero su cáncer se ha reducido. El mes que viene tiene previsto viajar a Hawái con su familia.

"Estoy segura de que no estaría viva si no fuera por este medicamento", dijo. "Llevo una vida bastante buena, y no me lo esperaba".

Caras dijo que no sabía durante cuánto tiempo le seguiría haciendo efecto el fármaco, pero que ahora pensaba en los años venideros. "Creo que podría morir de otra cosa", dijo.

Para los científicos que fueron pioneros en la investigación sobre la KRAS, el estallido de entusiasmo lleva mucho tiempo gestándose.

En 1982, Robert Weinberg, científico del MIT, hizo uno de los descubrimientos fundamentales sobre cómo los genes RAS alimentan algunos cánceres. En una entrevista este mes, Weinberg, que ahora tiene 83 años, se maravilló de que los pacientes hubieran tardado 44 años en beneficiarse de su trabajo, y de haber vivido lo suficiente para verlo.

"Habría estado bien que el Señor nos enviara algo más fácil de medicar", dijo. "Pero resultó que no fue así".

Gina Kolata escribe sobre enfermedades y tratamientos, cómo se descubren y prueban los tratamientos y cómo afectan a las personas.

Rebecca Robbins es una reportera que cubre a la industria farmacéutica. Desde 2015 investiga temas de salud y medicina.