Investigadores argentinos lograron reducir tumores de mama triple negativo en un estudio preclínico

Una proteína que ayuda a las células de un tumor de mama agresivo a crecer y a esquivar las defensas del organismo quedó bajo estudio como posible blanco para futuros tratamientos. Investigadores del Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas (CONICET) bloquearon esa proteína, llamada receptor H4 de histamina o H4R, en células tumorales y ratones.

Como resultado, los tumores crecieron menos y el sistema inmunitario respondió con mayor fuerza contra las células cancerosas.

El trabajo se publicó en la revista Frontiers in Immunology. Se trata de una investigación preclínica, es decir, realizada con células de ratón y modelos animales. Por lo tanto, todavía no se puede afirmar que este método funcione en personas con cáncer de mama ni que el compuesto utilizado sea seguro para pacientes.

La investigación fue liderada por Mónica Vermeulen, investigadora del CONICET y directora del Laboratorio de Células Presentadoras de Antígeno y Respuesta Inflamatoria del Instituto de Medicina Experimental (IMEX). El primer autor fue Ramiro Vázquez, integrante del mismo equipo.

Por qué el cáncer de mama triple negativo es difícil de tratar

El cáncer de mama triple negativo representa entre el 10 y el 15% de todos los casos de cáncer de mama. Se lo denomina “triple negativo” porque las células del tumor no tienen tres proteínas que suelen servir como objetivo de tratamientos: los receptores de estrógeno, los receptores de progesterona y la proteína HER2.

En otros tipos de cáncer de mama, los médicos pueden usar medicamentos que bloquean esas proteínas o hormonas para frenar el tumor. En el triple negativo, esas opciones no sirven porque las células cancerosas no tienen esos blancos. Por eso, los especialistas buscan otras proteínas que puedan atacar sin dañar en exceso a las células sanas.

El equipo del CONICET estudió el receptor H4R en células 4T1, un tipo de célula de ratón que se usa para investigar tumores con características parecidas a las del cáncer de mama triple negativo.

H4R es uno de los receptores de la histamina, una sustancia que el cuerpo produce de manera natural. La histamina participa, por ejemplo, en las reacciones alérgicas y en la inflamación. También cumple funciones en el estómago y el sistema nervioso. Para actuar, se une a receptores ubicados en las células. Uno de ellos es H4R, que aparece en distintos tumores mamarios.

El compuesto bloqueó una señal que favorecía al tumor

Los investigadores usaron un compuesto llamado JNJ-7777120, abreviado como JNJ. Su función es bloquear H4R. Dicho de forma simple, impide que la histamina active ese receptor y envíe señales a la célula tumoral.

Cuando trataron las células cancerosas con JNJ, observaron que se multiplicaban menos y perdían parte de su capacidad para moverse. Este segundo punto es relevante porque las células tumorales deben desplazarse para invadir otros tejidos y, en algunos casos, formar metástasis. La metástasis ocurre cuando el cáncer se extiende desde el tumor original hacia otros órganos.

El compuesto no eliminó las células tumorales. Lo que hizo fue detenerlas en una etapa previa a la división. En otras palabras, no las mató, pero redujo su capacidad para generar nuevas células cancerosas.

Además, el tratamiento redujo la producción de especies reactivas de oxígeno. Son moléculas que las células producen y que, en cantidades elevadas, pueden contribuir al crecimiento y a la supervivencia de algunos tumores. El bloqueo de H4R también modificó procesos metabólicos, es decir, la forma en que las células obtienen y utilizan energía.

“Nuestros hallazgos respaldan un papel protumoral de la histamina que actúa a través de H4R durante las primeras etapas de la tumorigénesis en células 4T1”, escribieron los autores. Esto significa que, en el modelo analizado, la histamina parece favorecer el desarrollo del tumor cuando se une a ese receptor.

Los tumores crecieron menos después de una sola exposición al compuesto

Luego, los científicos evaluaron qué ocurría en animales. Para eso, trataron las células tumorales con JNJ antes de inocularlas en ratones con un sistema inmunitario normal.

Una semana después, los ratones que recibieron células tratadas desarrollaron tumores más pequeños que los animales del grupo de control, que recibieron células sin exposición al compuesto. El efecto se mantuvo durante al menos dos semanas.

“Curiosamente, una sola dosis fue suficiente para inhibir el crecimiento tumoral durante al menos dos semanas”, indicaron los investigadores.

Este resultado sugirió que el JNJ no actuaba solamente sobre la célula tumoral. También parecía modificar la respuesta de las defensas del organismo frente al cáncer.

El efecto dependió del sistema inmunitario

Para comprobarlo, el grupo repitió la prueba en ratones RAG1. Estos animales no tienen linfocitos T y B funcionales, dos tipos de células esenciales para la inmunidad adaptativa. Se trata de la parte del sistema inmunitario que reconoce amenazas específicas, como una célula infectada o cancerosa, y dirige una respuesta contra ellas.

En esos ratones, el tumor creció de manera similar al del grupo que no recibió el compuesto. “El crecimiento tumoral en estos animales fue comparable al de los controles, lo que indica que la respuesta inmunitaria adaptativa desempeña un papel central”, señalaron los autores.

En los ratones con defensas normales, en cambio, el bloqueo de H4R aumentó la presencia de linfocitos CD8+ dentro del tumor durante la primera semana. Estos linfocitos son células que pueden reconocer y destruir células cancerosas.

A los 14 días, su cantidad ya era similar a la registrada en el grupo de control. Sin embargo, los linfocitos obtenidos de tumores tratados con JNJ mostraron mayor capacidad para eliminar células cancerosas.

Los investigadores también detectaron un aumento de interferón gamma, una proteína que participa en la activación de las defensas y en la respuesta contra infecciones y tumores.

Falta comprobar si el mecanismo se repite en pacientes

Vermeulen remarcó que los resultados todavía están lejos de una aplicación médica. “Son resultados alentadores que requieren estudios adicionales para determinar si pueden reproducirse en muestras humanas de pacientes con cáncer de mama triple negativo”, sostuvo.

El próximo paso será analizar tumores humanos para determinar si H4R tiene el mismo papel que mostró en el modelo de ratón. También será necesario establecer qué tipo de medicamento podría bloquearlo, en qué dosis y bajo qué condiciones podría resultar seguro.

Los investigadores indicaron que esta línea también puede ser de interés para otros tipos de tumores donde la histamina y sus receptores tienen participación, entre ellos los cánceres de colon, páncreas, ovario e hígado, además del melanoma.