La próxima era de la inmunoterapia: usan moléculas inteligentes para reprogramar la defensa de los tumores

* Este contenido fue producido por expertos del Instituto Weizmann de Ciencias, uno de los centros más importantes del mundo de investigación básica multidisciplinaria en el campo de las ciencias naturales y exactas, situado en la ciudad de Rejovot, Israel.

La inmunoterapia, que aprovecha el propio sistema inmunitario del cuerpo para combatir el cáncer, ha revolucionado la oncología moderna. Sin embargo, a pesar de su éxito en varios tipos de cáncer, muchos pacientes aún no responden al tratamiento o sufren recaídas posteriormente.

Los científicos llevan tiempo buscando la manera de identificar cómo el cáncer suprime la respuesta inmunitaria y de reactivarla en ese mismo punto. Un nuevo estudio del Instituto Weizmann de Ciencias, publicado este miércoles en Cell , sugiere que la solución podría residir en las propias defensas del tumor.

El estudio se centra en los macrófagos: células grandes y versátiles que desempeñan funciones esenciales en todos los tejidos del cuerpo, pero que, cuando se encuentran en el microambiente tumoral, a menudo comienzan a colaborar con el cáncer.

“Durante años hemos sabido que, en el cáncer, los macrófagos pueden ser tanto el problema como la solución", afirma el profesor Ido Amit, director del Centro de Investigación en Inmunoterapia de Weizmann. “Los tumores los secuestran para suprimir las respuestas inmunitarias y promover su propio crecimiento. Nuestro objetivo ha sido reeducar a estas células en lugar de eliminarlas".

En estudios anteriores, el equipo de Amit y otros habían identificado un subgrupo de macrófagos convertidos en aliados del tumor, particularmente implicados en la supresión de la respuesta inmunitaria contra el cáncer. Su característica distintiva es la expresión inusualmente alta de un receptor llamado TREM2, que coordina su actividad antiinmunitaria. Los pacientes cuyos tumores se asocian con estos macrófagos no responden bien al tratamiento y tienden a tener tasas de supervivencia más bajas.

En un nuevo estudio, un equipo liderado por Michelle von Locquenghien, la Dra. Pascale Zwicky y el Dr. Ken Xie, del laboratorio de Amit, diseñó moléculas biológicas para corregir la función de los macrófagos: un nuevo tipo de anticuerpos que activan la inmunidad antitumoral del paciente bloqueando simultáneamente los macrófagos que expresan TREM2 e induciendo a otras células inmunitarias a atacar el cáncer.

Esto último se logra exponiendo las células inmunitarias a una proteína activadora llamada citocina. Los investigadores denominaron a esta nueva clase de moléculas inmunoactivadoras MiTEs (acrónimo de inmunocitocinas dirigidas a mieloides y potenciadores de células NK/T).

Un desafío clave fue evitar efectos secundarios graves: cuando el sistema inmunitario se activa en exceso en todo el cuerpo, no siempre distingue entre lo propio y lo ajeno, y puede destruir tanto tejido sano como tumores. Para evitarlo, los investigadores recurrieron a una ingeniosa estrategia de ingeniería. Lograron dotar a los MiTE de máscaras moleculares integradas que mantienen inactivo el componente activador, la citocina IL-2, mientras las moléculas circulan por el cuerpo camino al tumor. Solo cuando los MiTE entran en el tumor, esta máscara molecular es eliminada por enzimas especiales presentes únicamente en el tumor, lo que permite que la citocina se active donde se necesita, de modo que la respuesta inmunitaria se desate exclusivamente dentro de los tumores.

“La doble función de los MiTE les permite atacar el tumor desde múltiples ángulos inmunológicos a la vez”, explica von Locquenghien. “Estas moléculas están diseñadas para convertir tanto a los aliados del tumor como a su entorno supresor en su talón de Aquiles”.

Zwicky destaca el potencial de este enfoque para mejorar el tratamiento del cáncer, especialmente porque actúa a través de vías inmunitarias comunes a muchos tipos de cáncer, en lugar de hacerlo mediante antígenos tumorales específicos. “Dado que los MiTE actúan a través de mecanismos inmunitarios presentes en muchos pacientes y tipos de cáncer, tienen el potencial de ser ampliamente aplicables”, afirma.

Este innovador avance fue posible gracias a tecnologías y métodos avanzados, como el uso de macrodatos y la transcriptómica espacial, una técnica que revela la ubicación de los genes activos en un tejido. “Mapeamos la arquitectura inmunitaria espacial en tumores humanos con resolución unicelular y descubrimos que los macrófagos que expresaban TREM2 a menudo se encontraban muy cerca de células citotóxicas que parecían agotadas”, explica Xie. “Esta información espacial nos permitió diseñar moléculas biológicas capaces de bloquear los macrófagos inmunosupresores y, al mismo tiempo, proporcionar una señal de activación localizada a las células citotóxicas, energizándolas para atacar el tumor y minimizando el daño colateral".

Este enfoque ejemplifica una tendencia creciente en inmunología oncológica: diseñar terapias que modifiquen el microambiente tumoral en lugar de centrarse únicamente en destruir las células cancerosas. “El futuro de la inmunoterapia reside en combinar seguridad y precisión: reprogramar el ecosistema inmunitario desde dentro en lugar de atacar directamente las células cancerosas", afirma Amit.

En estudios con ratones, los MiTEs redujeron el tamaño de los tumores y desencadenaron una remodelación inmunitaria generalizada tanto en macrófagos como en células citotóxicas. Al probarlos en muestras de tejido de carcinoma de células renales de pacientes, provocaron una activación inmunitaria robusta, incluyendo la activación de células citotóxicas. Para avanzar en la aplicación clínica de los MiTEs, los científicos planean evaluar su seguridad a largo plazo y explorar combinaciones con terapias existentes, como la quimioterapia y la radioterapia. Los resultados preliminares sugieren que los MiTEs actúan de forma sinérgica con los inhibidores de puntos de control existentes, amplificando la respuesta inmunitaria general.

Los hallazgos sientan las bases para una nueva generación de inmunoterapias seguras y programables, capaces de superar la resistencia a los tratamientos actuales en un amplio espectro de cánceres. “Nuestro trabajo demuestra que, al comprender los mecanismos de defensa del propio tumor, podemos convertirlos en oportunidades”, concluye Amit. “Con los MiTE, quizá hayamos encontrado la manera de transformar el escudo del tumor en el arma que lo vence“.

Para caracterizar la distribución de los receptores TREM2 y encontrar las enzimas óptimas para desenmascarar las moléculas inmunoactivadoras, los investigadores mapearon 13,8 millones de células de 5.400 pacientes.

También participaron en el estudio el Dr. Diego Adhemar Jaitin, el Dr. Fadi Sheban, el Dr. Chamutal Gur, Reut Sharet Eshed, Eyal David, Kfir Mazuz, el Dr. Roberto Avellino y el Dr. Assaf Weiner del laboratorio de Amit en el Departamento de Inmunología de Sistemas de Weizmann; y el Dr. Adam Yalin, el Dr. Florian Uhlitz, Caroline Jennings Marin, la Dra. Ankita Sankar y Devin Mediratta de Immunai, Nueva York, NY.

El profesor Ido Amit es el titular de la Cátedra Eden y Steven Romick.

La investigación del profesor Amit cuenta con el apoyo del Centro Oncológico Integrado Moross; la Fundación Familiar Elsie y Marvin Dekelboum; la Fundación Memorial Lotte y John Hecht; y Daniel Andreae.