Una innovadora terapia genética abre una esperanza para una grave enfermedad poco común

Gregory y Deborah Macres, de California, perdieron a su hijo Gregory en 1997, cuando tenía tan solo 4 años. El pequeño Gregory padecía una forma grave de un trastorno genético poco común llamado enfermedad de Gaucher y murió tras un tratamiento experimental fallido.

A pesar de su pérdida personal, los Macres no abandonaron el esfuerzo por encontrar una cura para la enfermedad y crearon una fundación benéfica para apoyar la investigación en varios laboratorios de todo el mundo, incluido el del profesor Anthony Futerman en el Departamento de Ciencias Biomoleculares del Instituto de Ciencias Weizmann. Ahora, después de 25 años de investigación, en un nuevo estudio publicado en Gene Therapy, los científicos de Weizmann presentan un tratamiento genético innovador que ha mostrado resultados prometedores en ratones, incluido un aumento espectacular de la esperanza de vida y la preservación de la función motora.

La enfermedad de Gaucher es causada por un defecto hereditario en una enzima que el cuerpo utiliza para descomponer una sustancia grasa llamada glucocerebrósido. Cuando esta sustancia no se descompone, se acumula en los “contenedores de reciclaje” de la célula, llamados lisosomas, donde las moléculas que han completado su ciclo de vida se descomponen en sus partes componentes, causando daños que pueden ser fatales.

La enfermedad es relativamente más común entre los judíos asquenazíes, que suelen tener el tipo menos grave, Gaucher Tipo I, que no provoca daño cerebral. Las otras dos variantes de la enfermedad son mucho más graves: Gaucher Tipo II causa daño cerebral grave, con un rápido empeoramiento de los síntomas y muerte antes de los 2 años, mientras que para las personas con Tipo III, el daño cerebral fatal ocurre más tarde en la infancia o incluso en la edad adulta.

El tratamiento aceptado hoy en día para la enfermedad de Gaucher consiste en inyecciones repetidas de la enzima intacta para reducir la acumulación de glucocerebrósido en los tejidos corporales.

Sin embargo, este tratamiento no cura la enfermedad ni ayuda en los tipos más graves de la enfermedad de Gaucher que dañan el cerebro. Esto se debe a la barrera hematoencefálica, la densa capa de células que rodea los vasos sanguíneos del cerebro e impide que las moléculas grandes, como la enzima que se inyecta, lleguen a su objetivo. En consecuencia, los pacientes más gravemente afectados aún no tienen un tratamiento viable. En los últimos años, varios grupos de investigación se han centrado en la terapia génica, un tratamiento innovador en el que se inserta una copia normal del gen defectuoso en las células mediante un virus.

Pero la inserción de una copia normal del gen defectuoso no compensa necesariamente el defecto genético. En un esfuerzo por superar este problema, los investigadores del laboratorio del profesor Futerman colaboraron con colegas del laboratorio del profesor Sarel Fleishman, que se especializa en el uso de modelos informáticos para diseñar y mejorar enzimas. Utilizando un algoritmo avanzado que habían creado, los científicos del laboratorio de Fleishman diseñaron una versión del gen que no solo llevaría la receta correcta para la enzima, sino que llevaría una receta mejorada que daría lugar a una versión especialmente activa y estable capaz de compensar el defecto genético y combatir la acumulación de glucocerebrósido.

Una vez que habían modificado genéticamente el gen, los científicos dirigidos por el Dr. Ivan Milenkovic y la Dra. Shani Blumenreich del grupo de Futerman lo inyectaron en los cerebros de ratones jóvenes con un trastorno que imita el Gaucher Tipo III, una forma grave e incurable de la enfermedad. Los investigadores monitorearon el estado de las crías de ratón después del tratamiento, midiendo su peso corporal y evaluando su función motora. Los científicos se sorprendieron al descubrir que, al igual que los ratones completamente sanos, la mayoría de los ratones enfermos tratados con el gen modificado aumentaron de peso y vivieron significativamente más tiempo.

Las crías también mantuvieron la función motora y el equilibrio, algunos incluso alcanzaron un nivel totalmente normal. Los ratones que no fueron tratados o que recibieron la versión natural del gen perdieron hasta el 20 por ciento de su peso corporal en los primeros cuatro meses del experimento, y su función motora se deterioró a medida que avanzaba la enfermedad.

A continuación, los investigadores intentaron comprender por qué el tratamiento era tan eficaz. Analizaron muestras de cerebros de ratones y observaron que el tratamiento con el gen modificado reducía significativamente la acumulación de glucocerebrósido en el cerebro, mientras que la versión natural del gen no lo hacía. “Suponemos que la estabilidad mejorada de la enzima le permite evitar su degradación en la célula, sobreviviendo y cumpliendo su función vital”, explica Futerman.

Un hallazgo especialmente importante fue que este tratamiento redujo la inflamación cerebral. En 2015, los investigadores del laboratorio de Futerman descubrieron que una determinada proteína inflamatoria se expresa en niveles elevados en los cerebros de personas con Gaucher tipos II y III, y que existe una correlación entre el nivel de expresión genética y la gravedad de la enfermedad.

A partir de esto, se dieron cuenta de que la inflamación desempeña un papel clave en el daño cerebral y que el gen es un marcador de la progresión de la enfermedad. En su nuevo estudio, descubrieron que el nivel de expresión tanto de este marcador como de dos genes inflamatorios adicionales disminuye en los ratones que reciben el nuevo tratamiento. Estos hallazgos fueron confirmados por exploraciones de resonancia magnética, que mostraron una reducción de los marcadores inflamatorios en los cerebros de los ratones.

“Durante un cuarto de siglo, la familia Macres ha seguido mi investigación y yo les he estado informando de cada avance. La innovadora terapia genética para la versión de la enfermedad de Gaucher que se llevó a su hijo Gregory me parece una especie de cierre”, dijo Futerman emocionado. “Esperamos encontrar socios que nos ayuden a llevar adelante este tratamiento innovador, desde un experimento más amplio hasta ensayos clínicos en personas. Hay mucho interés en esta investigación más allá de la enfermedad de Gaucher, que es relativamente rara, porque los estudios muestran que el gen defectuoso también aumenta el riesgo de enfermedad de Parkinson”.

También participaron en el estudio Ariel Hochfelder, Aviya Azulay, Tammar Joseph y la Dra. Olga Khersonsky del Departamento de Ciencias Biomoleculares de Weizmann; y el Dr. Inbal E. Biton, Mirie Zerbib, el Dr. Roni Oren y el Dr. Michael Tsoory del Departamento de Recursos Veterinarios de Weizmann.

El profesor Anthony H. Futerman es el titular de la Cátedra de Bioquímica Joseph Meyerhoff.