Cómo se descubrieron nuevas moléculas que podrían frenar el avance de la misteriosa enfermedad de Huntington

En algunas personas, aparecen movimientos incontrolados de los dedos, los pies, la cara o el torso. Pueden desarrollarse dificultades en la memoria de trabajo, en la toma de decisiones o en la concentración, o se manifiestan cambios del humor, irritabilidad, apatía, ansiedad, desinhibición.

Son algunos de los síntomas de la enfermedad de Huntington, un trastorno que hace que las neuronas de algunas partes del cerebro —como las que controlan el movimiento voluntario— se degeneren gradualmente y mueran.

Hasta ahora, no existen tratamientos eficaces que permitan retrasar la aparición de la enfermedad o desacelerar su avance. Por eso, dos nuevas moléculas identificadas por el equipo liderado por la científica Rivka Dikstein, en el Instituto Weizmann de Ciencias de Israel, resultan hoy prometedoras.

En un modelo de experimentación con ratones, esas moléculas no sólo ralentizaron la progresión del trastorno sino que incluso revirtieron algunos de sus síntomas.

En diálogo por videollamada desde la ciudad de Rehovot, a 20 kilómetros al sur de Tel Aviv, la doctora Dikstein contó a Infobae cómo fue que la investigación básica que venía desarrollando sobre complejos procesos que ocurren en las células permitió ahora abrir un camino esperanzador hacia una potencial terapia para la enfermedad de Huntington. Los resultados del estudio fueron publicados en la revista especializada EMBO Molecular Medicine.

La enfermedad fue descrita por el médico estadounidense George Huntington en 1872. Está causada por una mutación genética que se encuentra presente desde el nacimiento. Pero los síntomas suelen aparecer entre los 30 y 50 años, aunque hay casos que se diagnostican a edad más temprana. Si bien la enfermedad es poco frecuente, en algunas zonas de Sudamérica, la incidencia es mayor.

“Durante estos últimos 20 años habíamos realizado investigaciones relacionadas con factores de elongación que están presentes en las células”, contó Dikstein. A partir de esos conocimientos que fueron construyendo, su equipo de investigación llegó a enfocarse en el trastorno neurodegenerativo.

“En las personas con la enfermedad de Huntington, hay una repetición excesiva, 36 veces o más, de un segmento de ADN en el gen de la proteína huntingtina”, detalló. Suelen tener una copia funcional del gen y una copia defectuosa.

Esa alteración da lugar a la producción de proteínas defectuosas que se pegan entre sí y forman un agregado tóxico para el cerebro. La acumulación de ese agregado provoca inflamación, impide la expresión de genes vitales para la supervivencia de las neuronas y daña las mitocondrias, que son las centrales energéticas de las células.

En el camino hacia una mejor comprensión del problema, en 2019 una de las integrantes del equipo de Dikstein, la doctora Anat Bahat, hizo un gran aporte. Venía estudiando un factor de elongación, llamado Spt5, que está implicado en los procesos de inflamación.

Se descubrió que varias moléculas pequeñas podían inhibir ciertas funciones de Spt5 sin causar daños significativos en las demás funciones de la proteína.

Luego, se detectó que algunas moléculas eran capaces de inhibir específicamente la expresión de la huntingtina mutante. Pero no dañaban la expresión de la huntingtina normal y de otras proteínas relacionadas con la inflamación. Un hallazgo que se reportó en la revista Molecular Cell.

La investigación siguió adelante. “Estudiamos 17 moléculas con estructuras químicas similares a las que resultaron eficaces en el estudio anterior, con la idea de identificar inhibidores más eficaces”, recordó la científica.

Usaron entonces cultivos de células derivadas de un modelo de ratón de la enfermedad de Huntington y pudieron identificar que dos moléculas eran más eficaces. Las probaron también en cultivos celulares de pacientes humanos con distintos grados de defecto genético.

En todos los casos, identificaron un descenso significativo de la cantidad de la proteína mutante. Y no se produjo una reducción en la expresión de la proteína no mutante. Eso significó que las nuevas moléculas cumplían su función con gran precisión.

Otra cuestión a resolver era el modo de administración de las moléculas. Ya hubo otros intentos de científicos por desarrollar intervenciones para Huntington, pero requieren cirugías cerebrales o medulares.

La doctora Dikstein con sus colegas probaron las dos moléculas seleccionadas en ratones modificados genéticamente que expresaban una versión totalmente humana del gen mutado de la huntingtina.

Los experimentos iniciales fueron con animales de una edad avanzada, que mostraban signos claros de la enfermedad. En el laboratorio, los investigadores inyectaron las moléculas directamente en la parte dañada del cerebro durante cuatro semanas. “El tratamiento consiguió reducir la expresión de la copia mutante del gen y mejoró los síntomas de la enfermedad”, afirmó Dikstein.

Aunque los resultados fueron buenos, realizar un procedimiento quirúrgico complejo en personas sería arriesgado y doloroso. Por eso, el grupo de investigación se puso a evaluar si se podían utilizar otras formas de administración.

“Para nuestra sorpresa, observamos que tanto con la administración oral como con la inyección subcutánea se lograron los mismos resultados en los ratones. Las moléculas van desde la boca o la piel hasta el cerebro sin sufrir significativos efectos secundarios. Pueden atravesar la barrera hematoencefálica y entrar directamente en la zona que es más dañada por la enfermedad”, contó la investigadora del Weizmann.

Los buenos resultados son de estudios preclínicos y aun las moléculas tienen que ser evaluadas como fármacos en ensayos clínicos con voluntarios. La científica contó que ya hay empresas interesadas en que se haga más investigación sobre las propiedades de las moléculas.

“Las moléculas no operarían como una terapia genética sino como fármacos que pueden ser administrados como una píldora o como una inyección subcutánea”, comentó.

“Espero que en 5 años podamos contar con resultados de un ensayo clínico. Se trata de una enfermedad considerada huérfana porque es poco frecuente y no hay una terapia específica para tratarla. Por eso, las normas de las autoridades regulatorias son diferentes”, agregó.

La doctora empezó décadas atrás el camino motivada solo por la curiosidad por biología molecular, y pasó a ser cautivada por los procesos que llevan a los trastornos en general.

En el Instituto Weizmann de Ciencias encontró el lugar para expandir sus intereses: “Trabajo en una institución que busca la excelencia científica y nos provee las instalaciones y los recursos para que podamos investigar con total libertad y responder preguntas básicas, que también pueden llegar a ayudar a las personas”.

Dikstein enfatizó: “Tenemos la esperanza de que nuestra investigación ayude a los pacientes con Huntington, que puede ser una enfermedad devastadora”.