Desarrollan un “parche genético” como potencial terapia para un trastorno del neurodesarrollo

Holden Hulet nació en 2008 y manifestaba síntomas que resultaban difíciles de entender para los padres. Les decía que sentía un hormigueo y que veía borroso. Solía tener convulsiones. Hablaba de forma incoherente, movía los ojos con rapidez y experimentaba cambios físicos extraños.

Le diagnosticaron finalmente el síndrome de Timothy, un trastorno poco frecuente que puede causar múltiples anomalías congénitas y afectación cardíaca.

Ahora, a partir de las células de Holden (que ya tiene 15 años, a pesar de que los médicos le habían dado un mal pronóstico a los padres) y de otros dos pacientes, científicos de la Universidad de Stanford, Estados Unidos, liderados por Sergiu Pasca, hicieron un estudio de prueba de concepto y demostraron la eficacia de una terapia potencial para el síndrome.

Estiman que los resultados de esa investigación también podrían servir para comprender mejor enfermedades como la esquizofrenia y el trastorno bipolar.

Qué se demostró en el estudio científico

Es como un “parche genético”, aunque por el momento solo se probó en ratas. Se trata de un tratamiento experimental que restableció la función celular típica en estructuras tridimensionales creadas a partir de células de los pacientes con el síndrome de Timothy, conocidas como organoides, que pueden imitar la función de las células del organismo.

Los resultados podrían servir de base para nuevos enfoques terapéuticos del trastorno. El estudio se publicó en la revista Nature.

”Estos hallazgos no sólo ofrecen una posible hoja de ruta para tratar el síndrome de Timothy, sino que la investigación de esta enfermedad también ofrece una visión más amplia de otras enfermedades genéticas raras y trastornos mentales”, expresó el doctor Joshua Gordon, director del Instituto Nacional de Salud Mental, que forma parte de los Institutos Nacionales de Salud.

Cómo empezó la investigación

Nacido en Rumania, el doctor Sergiu Pasca había llegado a la Universidad de Stanford para realizar una beca postdoctoral en el laboratorio del doctor Ricardo Dolmetsch, y reorientó su investigación hacia el trastorno del espectro autista (TEA). Por aquel entonces, Pasca no conocía a la familia Hulet. Pero su trabajo pronto se centró en el trastorno que marcó la vida de Holden.

Causado por un gen defectuoso en el cromosoma 12, el síndrome de Timothy es extremadamente poco frecuente, con no más de 70 casos diagnosticados. Los niños con este trastorno rara vez llegan a la adolescencia.

Está causado por una mutación en el gen que codifica un tipo de canal de calcio, una proteína que contiene un poro que se abre o se cierra selectivamente, permitiendo o bloqueando respectivamente el flujo de calcio a través de las membranas celulares.

Aunque uno de sus rasgos característicos -un grave mal funcionamiento del corazón- puede tratarse con un marcapasos, la mayoría de los niños con síndrome de Timothy acaban padeciendo trastornos cerebrales de por vida, como epilepsia y esquizofrenia. También el síndrome de Timothy predispone a los recién nacidos al autismo, señalaron los investigadores de Stanford.

A mediados de 2009, Pasca había conseguido generar células nerviosas a partir de células madre pluripotentes inducidas (que pueden inducirse para formar prácticamente cualquiera de los numerosos tipos celulares del organismo). Entre ellas había células derivadas de la piel de dos pacientes con síndrome de Timothy.

Ese mismo año observó defectos en el manejo del calcio por parte de las neuronas derivadas de los pacientes. Este avance -la creación de uno de los primeros modelos en un plato de enfermedad cerebral, construido a partir de neuronas con defectos que reflejaban con precisión los del cerebro de un paciente- se publicó en Nature Medicine en 2011.

Pasca y sus colegas siguieron controlando esas neuronas del síndrome de Timothy en cultivos bidimensionales estándar -creciendo como capas individuales en placas de Petri- durante los años siguientes. Aunque este método de cultivo bidimensional era limitado en su capacidad para mantener neuronas viables, pronto fue superado por un auténtico avance científico.

Las limitaciones del cultivo bidimensional llevaron a que Pasca pasara a desarrollar un método tridimensional sin precedentes. Produjo lo que llegó a conocerse como “organoides cerebrales”.

Los organoides pueden sobrevivir varios años en cultivo, lo que permite a los neurocientíficos ver, de forma no invasiva, el cerebro humano en desarrollo de cerca y en tiempo real. Los científicos escribieron un artículo seminal en Nature Methods, publicado en 2015, que describía su descubrimiento.

Cómo se hizo la investigación con células de pacientes

Para hacer el nuevo estudio publicado en Nature esta semana, Pasca con sus colaboradores recogieron células de personas con síndrome de Timothy de Holden Hulet y tres sin el trastorno. Examinaron una región específica de un gen conocido como CACNA1C que tiene una mutación causante del síndrome de Timothy.

Comprobaron si podían utilizar pequeños fragmentos de material genético que se unen a los productos del gen y promueven la producción de una proteína que no porta la mutación, conocidos como “oligonucleótidos antisentido”, para restaurar los déficits celulares del síndrome de Timothy.

En el laboratorio, los investigadores aplicaron los oligonucleótidos antisentido a estructuras de tejido cerebral humano cultivadas a partir de células humanas, conocidas como organoides, y a estructuras de tejido formadas mediante la integración de múltiples tipos celulares, conocidas como “asembloides”. También analizaron organoides trasplantados al cerebro de ratas.

Todos los métodos se crearon utilizando células de personas con síndrome de Timothy. La aplicación de los oligonucleótidos antisentido restableció el funcionamiento normal de las células, y los efectos de la terapia dependieron de la dosis y duraron al menos 90 días.

“Nuestro estudio demostró que podemos corregir los déficits celulares asociados al síndrome de Timothy”, afirmó el doctor Pasca. “Ahora estamos trabajando activamente para trasladar estos hallazgos a la clínica, aportando la esperanza de que algún día podamos disponer de un tratamiento eficaz para este devastador trastorno del neurodesarrollo”, comentó.

En la actualidad, Pasca busca activamente en todo el mundo portadores del defecto genético, en preparación de un ensayo clínico para comprobar la seguridad y el potencial terapéutico de los oligonucleótidos antisentido para mitigar las características patológicas del síndrome de Timothy.

“También mantenemos conversaciones activas con otros científicos, médicos y especialistas en ética sobre la mejor manera de avanzar e introducir con seguridad este enfoque terapéutico en la atención clínica”, comentó.

Pasca añadió que el canal de calcio mutado en el síndrome de Timothy es, de hecho, “el eje” de varias enfermedades neuropsiquiátricas, como la esquizofrenia y el trastorno bipolar.

Por lo cual, las lecciones aprendidas -y las terapias derivadas- de sus 15 años de dedicación a una enfermedad rara podrían tener una amplia aplicación en una serie de afecciones psiquiátricas muy extendidas y preocupantes.