Con algunas notas de ciencia ficción, ahora un equipo de trabajo que incluye a profesionales de Uruguay ha avanzado con un hecho que parecía sólo presente en la literatura, pero que puede representar un cambio significativo en las investigaciones futuras. Es que especialistas de la Universidad de Vanderbilt y la Universidad de la República en Uruguay, junto a otros centros de investigación internacionales, lograron resucitar un “anticuerpo muerto” para revelar los misterios del citocromo c, una proteína versátil que es una parte esencial del funcionamiento de las células, clave en su capacidad de generar energía y, en síntesis, para la vida misma.
El citocromo c se limita principalmente a la membrana interna de la mitocondria, el generador de energía de la célula. Sin embargo, cuando se libera al líquido celular interno (citosol), desempeña un papel importante en la apoptosis, la muerte programada altamente regulada de células que ya no son necesarias. Esta proteína también se ha detectado en vesículas secretoras y bacterianas, lo que sugiere que puede estar involucrada en otras funciones aún no descubiertas. Sin embargo, hasta la fecha, las conformaciones alternativas de esta proteína han eludido el escrutinio científico.
En 2009, utilizando un anticuerpo monoclonal único, el científico uruguayo Rafael Radi y colaboradores de la universidad de su país, junto a profesionales de la Facultad de Medicina de la Universidad de Massachusetts y de la Universidad de Minnesota detectaron una nueva estructura tridimensional de citocromo c en el citosol y los núcleos de las células. Desafortunadamente, la fuente del anticuerpo, un hibridoma creado originalmente por Ronald Jemmerson en la Universidad de Minnesota, se perdió cuando falló el tanque de nitrógeno líquido que lo almacenaba a temperaturas bajo cero. Los intentos de reconstruir esta fusión de la célula inmunitaria productora de anticuerpos con una célula cancerosa inmortal, no tuvieron éxito.
La ciencia insiste
Una década más tarde, los avances tecnológicos permitieron al equipo de Radi en Montevideo, en colaboración con colegas de Vanderbilt y otros especialistas, determinen la secuencia completa de aminoácidos del anticuerpo y reconstruirla en el laboratorio. En su informe publicado en las Actas de la Academia Nacional de Ciencias, los investigadores demostraron que su anticuerpo resucitado detectó conformaciones alternativas de citocromo c en células vivas. El papel biológico de estas conformaciones puede implicar la regulación de la expresión génica.
En términos más generales, concluyeron, este anticuerpo “representa una herramienta única que abarca el conocimiento de la dinámica y la plasticidad de las proteínas”. Radi, cuyo trabajo ha ayudado a definir el papel que desempeñan los radicales libres, los oxidantes y la disfunción mitocondrial en las enfermedades humanas, es profesor y presidente de Bioquímica en la Facultad de Medicina de la Universidad de la República de Uruguay y miembro internacional de la Academia Nacional de Ciencias de EE. UU. También es miembro adjunto del Departamento de Bioquímica y el Instituto de Biología Química de Vanderbilt.
“Este trabajo ilustra la sinergia de la gran ciencia y el espíritu de colaboración que existe entre las diferentes entidades que se reunieron para esta investigación”, declaró Roberto H. Carnahan, director asociado del Centro de Vacunas de dicha universidad, quien ha avanzado en el uso de anticuerpos monoclonales humanos para prevenir infecciones virales que amenazan la vida y también forma parte de la investigación. Radi conoció a Carnahan durante una visita a Vanderbilt en 2013. Por entonces los dos discutieron sobre cómo “resucitar” un anticuerpo perdido generando una versión recombinante de pequeñas cantidades del anticuerpo original que Radi ya tenía en su laboratorio.
Carnahan avanzó y obtuvo la aprobación: “Nuestro centro nunca había realizado una secuenciación de anticuerpos de este tipo. Así que fue posible que estuvieran dispuestos a intentarlo”. Rápidamente informó a Radi esa conclusión, un avance que permitió integrar el paso a paso de la investigación. “Esa ayuda inicial fue un progreso clave hacia la reconstrucción de las secuencias primarias de las cadenas de anticuerpos ligeras y pesadas” declaró el especialista uruguayo.
Además, el grupo de Vanderbilt también cooperó en el análisis bioinformático y la biología molecular y bioquímica que permitieron la expresión y purificación del anticuerpo recombinante. De la presente investigación también participaron Florencia Tomasina, Jennyfer Martinez, Ari Zeida, María Laura Chiribao, Veronica Demicheli, Agustín Correa, Celia Quijano, Laura Castro, Paige Vinson, Mate Goff, Tracy Cooper, W. Hayes McDonald, Natalia Castellana, Luciana Aníbal, Pablo T Morse, Maik Huttemann, Ronald Jemmerson y Lucía Piacenza.
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