Pacientes con ELA: la reprogramación celular abre la puerta a futuros tratamientos

En el mundo, se producen cada año entre 5.760 y 6.400 nuevos diagnósticos de esclerosis lateral amiotrófica, más conocida por su sigla ELA. Se trata de una enfermedad progresiva del sistema nervioso que afecta las neuronas en el cerebro y la médula espinal, y causa pérdida del control muscular.

En la búsqueda de dar mejores respuestas para los pacientes con ELA, un equipo de investigadores de la Universidad del Sur de California, en los Estados Unidos, identificó dos vías prometedoras para el desarrollo de nuevos tratamientos para diversas formas de esa devastadora enfermedad.

Los hallazgos fueron publicados en un par de estudios: el primero en la revista Cell Stem Cell el 2 de febrero, y el segundo en la revista Cell el 7 de febrero.

“Una minoría de pacientes tiene diversas causas genéticas de ELA que pueden heredarse en la familia, y la mayoría padece lo que se conoce como enfermedad esporádica porque se desconocen sus causas”, explica Gabriel Linares, postdoctorando en el laboratorio de Ichida y coautor de ambos estudios. Esas diferencias hacen “que sea un reto difícil encontrar un tratamiento que funcione para todos los pacientes con ELA”, señaló.

Para superar este reto, los investigadores recogieron muestras de piel o sangre de pacientes con ELA, tanto familiar como esporádica. Los científicos reprogramaron las células de la piel y la sangre en motoneuronas, que son las células nerviosas responsables del movimiento que degeneran en la enfermedad.

Esas motoneuronas derivadas de pacientes brindaron la oportunidad de analizar miles de fármacos y moléculas similares a fármacos aprobados por la autoridad regulatoria de medicamentos, la FDA, para encontrar los que podrían ser eficaces contra múltiples formas de ELA.

En el estudio Cell Stem Cell, los coautores Linares y Yichen Li descubrieron que varios de los fármacos y moléculas similares más eficaces aumentaban la actividad de los andrógenos, el conocido grupo de hormonas sexuales que incluye la testosterona. Sin embargo, dado que los fármacos que aumentan la actividad de los andrógenos pueden tener efectos secundarios indeseables o peligrosos para los pacientes con ELA, los científicos se propusieron identificar un cambio genético que pudiera producir resultados similares.

Para eso, utilizaron una base de datos bioinformática pública conocida como Connectivity Map, desarrollada por el Instituto Broad de Harvard y el MIT.

Al analizar esa base de datos sobre cómo afectan los fármacos al paisaje genético de las enfermedades, los científicos predijeron con exactitud que la supresión del gen SYF2 aumentaría la supervivencia de las motoneuronas derivadas de pacientes con diversas formas de ELA.

Además, la supresión de este gen redujo la neurodegeneración, la disfunción motora y otros síntomas en ratones con ELA. “Lo realmente emocionante es que la supresión de SYF2 mejoró los síntomas y la patología relacionados con una proteína llamada TDP-43, que puede volverse tóxica y está implicada en cerca del 97 por ciento de los casos de ELA”, dijo Li, postdoctorando en el laboratorio Ichida.

En el segundo estudio publicado en Cell, los coautores Shu-Ting (Michelle) Hung y Linares detallan cómo la inhibición de una proteína, la quinasa PIKFYVE, podría representar otra estrategia eficaz para tratar muchas formas diferentes de ELA.

En una extensa serie de experimentos, los investigadores inhibieron PIKFYVE utilizando el fármaco apilimod, así como mediante enfoques genéticos y basados en ARN, en moscas de la fruta, ascárides, ratones y neuronas motoras derivadas de pacientes con diferentes formas de ELA.

Descubrieron que la inhibición de PIKFYVE reducía la neurodegeneración, mejoraba la función motora y alargaba la vida estimulando a las motoneuronas a eliminar las proteínas tóxicas mediante un proceso de exocitosis, en el que unos sacos unidos a la membrana envuelven y transportan activamente los residuos al exterior de la célula.

“Pudimos determinar con precisión cómo la inhibición de PIKFYVE mitiga la neurodegeneración, lo que es importante para el desarrollo de nuevos tratamientos dirigidos”, expresó Hung, estudiante de doctorado en el laboratorio de Ichida.

El equipo de investigación estuvo liderado por Justin Ichida, profesor asociado de Biología de Células Madre y Medicina Regenerativa de la Fundación John Douglas French para el Alzheimer en la USC, e Investigador de la Fundación de Células Madre de Nueva York-Robertson.

“Nuestros descubrimientos nos acercan a la consecución de nuestro gran objetivo: encontrar tratamientos que puedan ser ampliamente eficaces para todos los pacientes que padecen ELA”, explicó Ichida.

El desafío para el desarrollo de tratamientos está pendiente. Porque las terapias actualmente disponibles no pueden revertir el daño de la esclerosis lateral amiotrófica. Pero según la Clínica Mayo de los Estados Unidos pueden retrasar la progresión de los síntomas, evitar complicaciones y hacerte sentir más cómodo e independiente.

Es posible que los pacientes necesiten un equipo integrado de médicos capacitados en muchas áreas y otros profesionales de la salud para que le brinden su atención. Esto podría prolongar la supervivencia y mejorar la calidad de vida.

Otros coautores de ambos estudios son: Yunsun Eoh, Manuel Santana, Jonathan Chang y Joscany Pérez, de la USC; y Wen-Hsuan Chang, Stacee Mendonca, Sarah Hong y Samuel V. Alworth, de AcuraStem, Inc. En el estudio Cell Stem Cell, también son coautores Hung, Jasper Rubin-Sigler, Wenxuan Guo, Yi-Hsuan Huang, Nomongo Dorjsuren, Michael Chickering, Hao-Jen Deng, Kieu-Tram Bach y Kamden Gray, de la USC; Johnny Yu y Hani Goodarzi, de la Universidad de California en San Francisco; Tze-Yuan Cheng, Chi Chou Huang y James Lee, de Leica Microsystems; y Jeffrey Rosenfeld, de la Universidad de Loma Linda.

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