Por qué las infecciones persistentes de COVID pueden generar nuevas variantes peligrosas

Los estudios de cómo avanza el SARS-CoV-2, que origina la enfermedad COVID-19 siguen a lo largo de la actual pandemia. Muchos investigadores quieren comprender cómo el virus podría desarrollar la capacidad de propagarse de persona a persona con mayor facilidad, de evadir la respuesta inmunitaria o de volverse más o menos grave. Y varios se aventuran a asegurar que algunas o todas estas cualidades pueden forjarse durante el curso de una infección crónica.

Tal es el planteo que se hace, por ejemplo, la viróloga Sissy Sonnleitner que rastrea casi todos los casos de COVID-19 en la escarpada región oriental del Tirol, en Austria. Entonces, cuando una mujer allí siguió dando positivo durante meses, Sonnleitner estaba decidida a averiguar qué estaba pasando. Antes de infectarse con el SARS-CoV-2 a fines de 2020, la mujer, de unos 60 años, había estado tomando medicamentos inmunosupresores para tratar una recaída de linfoma. La infección por COVID-19 se prolongó durante más de siete meses y causó síntomas relativamente leves, como fatiga y tos.

Sonnleitner, que trabaja en un centro de microbiología en Außervillgraten, Austria, y sus colegas recolectaron más de dos docenas de muestras virales de la mujer a lo largo del tiempo y descubrieron mediante secuenciación genética que había detectado alrededor de 22 mutaciones (ver ‘Seguimiento de la evolución del pico’) . Aproximadamente la mitad de ellos se verían nuevamente en las variantes Ómicron fuertemente mutadas del SARS-CoV-2 que surgieron en todo el mundo meses después. “Cuando se encontró Ómicron, tuvimos un gran momento de sorpresa”, dice Sonnleitner. “Ya teníamos esas mutaciones en nuestra variante”.

Esta variante no surgió de la infección de la mujer, que no parece haberse contagiado a nadie. Y aunque no se han establecido vínculos definitivos con casos individuales, las infecciones crónicas como la de ella son un candidato principal para los orígenes de Ómicron y otras variantes que han impulsado los aumentos repentinos de COVID-19 a nivel mundial. “No creo que pueda haber ninguna duda en la mente de nadie de que estas son una fuente de nuevas variantes”, explicó a Nature el doctor Ravindra Gupta, virólogo de la Universidad de Cambridge, Reino Unido.

“No entendemos muy bien qué puede evolucionar en un solo individuo y qué no”, dice Alex Sigal, virólogo del Instituto de Investigación de Salud de África en Durban, Sudáfrica. Las probabilidades son remotas de que este conocimiento pueda ayudar a predecir la próxima cepa mortal o incluso a rastrear variantes como Ómicron hasta su origen. Aún así, los virólogos esperan que al mejorar su comprensión de la evolución viral, podrán anticipar cómo podrían ser las variantes futuras y, potencialmente, encontrar mejores formas de tratar las infecciones crónicas. “Es un problema tan importante, dado que no queremos otra variante que no podamos manejar”, dijo Sigal.

Más de 11 millones de muestras de genomas del virus han sido secuenciadas desde fines de 2019 por parte de la comunidad científica global extraídas de personas. Esto permitió dibujar un árbol evolutivo que es notable en su amplitud, mostrando cómo el virus ha cambiado durante su marcha alrededor del planeta, obteniendo solo un par de mutaciones estables por mes a medida que se mueve de persona a persona.

“Pero esa es solo una parte de la historia de la evolución”, precisó Sarah Otto, bióloga evolutiva de la Universidad de British Columbia en Vancouver, Canadá. Según ella, la infección de cada persona es su propio universo, donde surgen nuevas mutaciones a medida que la infección se propaga de célula a célula. La mayoría de estos cambios no le importarán al virus, y muchos lo dañarán. Pero algunos podrían darle una ligera ventaja sobre otras versiones del virus en el cuerpo de esa persona, mejorando su capacidad de propagación o proporcionando cierta resistencia a las defensas inmunitarias. Estos dos rasgos, la infectividad y la evasión inmune, son las principales formas en que el SARS-CoV-2 ha evolucionado desde que apareció por primera vez en 2019.

En las infecciones agudas por SARS-CoV-2, que generalmente duran una o dos semanas antes de que el sistema inmunitario las elimine, las versiones del virus con mutaciones ventajosas tienen poco tiempo para superar a las que carecen de ellas. Por lo tanto, las probabilidades de que un virus con tal ventaja se transmita a otro individuo son pequeñas. Los estudios sugieren que solo se necesitan unas pocas partículas de virus, tal vez incluso solo una, para sembrar una nueva infección.

“Cuál de esos virus se encuentra en la gota de aerosol que estornuda cuando alguien pasa y respira es en gran medida una cuestión de suerte”, explicó Jesse Bloom, biólogo evolutivo del Centro de Cáncer Fred Hutchinson en Seattle, Washington. “Entonces, la mayoría de las mutaciones beneficiosas que han surgido en un paciente se pierden, y luego la evolución tiene que comenzar de nuevo”.

Este ‘cuello de botella de transmisión’ es la razón por la que el SARS-CoV-2 detecta alrededor de dos mutaciones por mes en todo el mundo, en promedio. Pero en las infecciones crónicas, que duran de semanas a meses, los virus con mutaciones ventajosas tienen tiempo para superar a los demás.

En comparación con los casos agudos, estas infecciones a largo plazo también dan tiempo para que se desarrolle una diversidad viral mucho mayor. Y a través de un proceso llamado recombinación, que puede mezclar los genomas de las partículas del SARS-CoV-2, las mutaciones que son beneficiosas en una parte del cuerpo, como las vías respiratorias superiores, podrían aparecer en virus que tengan otras propiedades útiles, afirmó Andrew Rambaut, biólogo evolutivo de la Universidad de Edimburgo, Reino Unido. “Si el resultado es un virus más en forma, puede despegar repentinamente”. Como resultado de las infecciones crónicas, a nivel mundial, “este virus tiene oportunidades no solo de evolucionar de una manera, en una dirección, sino literalmente en miles, tal vez decenas de miles de direcciones a lo largo de los meses”, dice Otto.

Pico de orientación

No hay dos infecciones crónicas idénticas. Pero en docenas de informes de casos, los investigadores han comenzado a identificar firmas comunes de infección a largo plazo. Uno de los más sorprendentes, dice Otto, es la gran cantidad de cambios de aminoácidos que se acumulan en la proteína de punta del virus, que lo ayuda a infectar las células y es un objetivo principal para la respuesta inmune del cuerpo.

Muchas de estas mutaciones se asignan a regiones de la espiga que son el objetivo de los anticuerpos, como su dominio de unión al receptor (RBD) y el dominio N-terminal, que están involucrados en el reconocimiento e infección de las células huésped. Esto tiene sentido, dice Darren Martin, virólogo evolutivo de la Universidad de Ciudad del Cabo en Sudáfrica. Si el sistema inmunitario de una persona no logra eliminar por completo una infección, es probable que los virus sobrevivientes presenten mutaciones que evaden la inmunidad que los ayudaron a sobrevivir al ataque. Un estudio, que no ha sido revisado por pares, encontró que la mutación más común en las infecciones crónicas se encuentra en una posición en el RBD de la proteína espiga llamada E484. Los cambios en este sitio pueden evitar que algunos potentes anticuerpos bloqueadores de infecciones se adhieran al virus.

Algunas mutaciones no funcionan particularmente bien por sí solas. El año pasado, Gupta y su equipo describieron una infección de 102 días en un hombre de unos 70 años que tenía un sistema inmunológico comprometido y que finalmente murió a causa de la infección. Después de que los médicos lo trataron con plasma convaleciente, la porción de sangre que contiene anticuerpos donada por personas que se habían recuperado de COVID-19, el equipo de Gupta descubrió que los virus con un par de mutaciones de proteínas de pico prosperaban en las vías respiratorias del hombre.

Una de las mutaciones, llamada D796H, confirió resistencia a los anticuerpos, pero este beneficio tuvo un costo para el virus. Cuando los investigadores diseñaron un ‘pseudotipo de virus’ no replicante para portar la mutación D796H y midieron qué tan bien podía infectar las células en el laboratorio, descubrieron que esta mutación por sí sola hacía que el pseudotipo de virus fuera significativamente menos infeccioso.

Buscando orígenes variantes

Alpha, identificada en el Reino Unido a fines de 2020, fue la primera variante del SARS-CoV-2 que se sospecha que surgió de una infección crónica. Pero esa no era la única explicación posible, dice Rambaut.

La variante podría haber surgido en una región, probablemente fuera del Reino Unido, que tenía poca capacidad para realizar la vigilancia genómica del SARS-CoV-2. Alternativamente, Alpha podría haber evolucionado en un reservorio animal (la mutación N501Y de la variante le permite infectar ratones, ratas y visones).

Sin embargo, un descubrimiento casual sugiere que una infección crónica fue la fuente más probable de Alpha. Rambaut y Verity Hill, bióloga evolutiva de la Universidad de Edimburgo, informaron en un estudio científico de marzo sobre el descubrimiento de una versión intermedia de Alpha en los datos de secuenciación del Reino Unido. Así, la secuencia se recopiló de una persona en el sureste de Inglaterra en julio de 2020, dos meses antes de que se detectara Alpha por primera vez en la misma región. El virus había adquirido la mutación N501Y, así como varias otras características de Alpha, pero carecía del conjunto completo de cambios.

Las infecciones crónicas podrían ser la mejor explicación de cómo evolucionaron variantes como Ómicron y Alpha. Pero no es obvio cómo una de las características definitorias de la mayoría de las variantes, su capacidad para propagarse como un reguero de pólvora entre las personas, podría evolucionar en un solo individuo. Una posible explicación es que los mismos mecanismos moleculares que ayudan al SARS-CoV-2 a infectar las vías respiratorias, los pulmones y otros órganos de una persona también son importantes para permitir que el virus se propague a otros.

Mientras muchas partes del mundo intentan superar la pandemia, con algunas personas sanas encogiéndose de hombros ante las infecciones “leves” de Ómicron, los expertos afirman que debemos hacer más para proteger a quienes corren mayor riesgo de contraer SARS-CoV-2 crónico para evitar nuevas futuras variantes más peligrosas.

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