Por qué las fosas nasales darían la clave de por qué algunas personas enferman gravemente de COVID-19

Los cuadros clínicos de COVID-19 varían ampliamente, desde unos pocos síntomas leves hasta una enfermedad prolongada y grave caracterizada por neumonía, síndrome de dificultad respiratoria aguda y diversos efectos sistémicos que afectan a varios tejidos. Para facilitar profilácticos y terapéuticos efectivos para COVID-19, es esencial diferenciar los mecanismos protectores del huésped que apoyan la eliminación rápida del virus y limitan la enfermedad de aquellos que provocan resultados graves y fatales.

El SARS-CoV-2, al igual que otros coronavirus respiratorios, ingresa por la boca o las fosas nasales e inicialmente se replica dentro de las células epiteliales de la nasofaringe humana, generando una infección de las vías respiratorias superiores durante varios días. Un subconjunto de pacientes desarrolla síntomas de infección de las vías respiratorias inferiores, donde una combinación de respuestas inmunitarias inflamatorias y puede provocar daño difuso en las vías respiratorias.

“Para comprender la patología de la enfermedad inducida por el SARS-CoV-2 es fundamental identificar los objetivos celulares directos de la infección en los tejidos respiratorios humanos”, señala Carly GK Ziegler, del equipo del Programa en Ciencias y Tecnología de la Salud de la Harvard Medical School & MIT de Boston, autor principal de un nuevo estudio que ahonda en el estudio de las causas que llevan al COVID grave.

Entrar por la nariz

Muchos individuos presentan síntomas respiratorios superiores aislados al contraer coronavirus, lo que sugiere la posibilidad de limitar la patología viral a la nasofaringe. Aún no se comprende completamente qué células ataca principalmente el SARS-CoV-2 y cómo la infección influye en el epitelio respiratorio. Este fue el foco de la investigación encarada por el equipo presidido por Ziegler. Durante el tránsito de la enfermedad por COVID-19, observaron la expansión de la repoblación de células secretoras, pérdida de células ciliadas y epiteliales. ”En enfermedad leve o moderada, las células epiteliales expresan genes antivirales sensibles al interferón, mientras que las células en COVID-19 grave tienen respuestas antivirales silenciadas a pesar de cargas virales equivalentes”, explica el especialista.

El primer encuentro del cuerpo con el SARS-CoV-2, el virus detrás del COVID-19, ocurre en la nariz y la garganta, o nasofaringe. Este estudio publicado en la revista Cell sugiere que las primeras respuestas en este campo de batalla ayudan a determinar quién desarrollará una enfermedad grave y quién pasará con una leve o nula.

Sobre la base del trabajo publicado el año pasado que identifica células susceptibles al SARS-CoV-2, un equipo de colaboradores del Boston Children’s Hospital, MIT y el Centro Médico de la Universidad de Mississippi mapearon exhaustivamente la infección por SARS-CoV-2 en la nasofaringe. Obtuvieron muestras de los hisopos nasales de 35 adultos con COVID-19 de abril a septiembre de 2020, que van desde levemente sintomáticos hasta gravemente enfermos. También obtuvieron hisopos de 17 sujetos de control y seis pacientes que estaban intubados pero que no tenían COVID-19.

“Por qué algunas personas se enferman más que otras ha sido uno de los aspectos más desconcertantes de este virus desde el principio -indica José Ordovás-Montañés, del Boston Children’s, coinvestigador del estudio con otros colegas de su la misma entidad y del MIT y de la Universidad de Mississippi-. Muchos estudios que buscan predictores de riesgo han buscado firmas en la sangre, pero es posible que ésta no sea realmente el lugar adecuado para buscar”.

Batalla en la nasofaringe

Para obtener una imagen detallada de lo que sucede en la nasofaringe, los investigadores secuenciaron el ARN en cada célula, una célula a la vez. Un trabajo en detalle considerando que cada hisopo de paciente arrojó un promedio de 562 células. Los datos de ARN permitieron al equipo identificar qué células estaban presentes, cuáles contenían ARN que se originaba en el virus con una indicación de infección, y cuáles genes que las células activaban y desactivaban en respuesta.

Pronto quedó claro que las células epiteliales que recubren la nariz y la garganta sufren cambios importantes en presencia de SARS-CoV-2. Hubo un aumento en las células secretoras y caliciformes productoras de moco. Al mismo tiempo, hubo una notable pérdida de células ciliadas maduras, que barren las vías respiratorias, junto con un aumento de células ciliadas inmaduras que, según apreciaciones de los especialistas, es probable que estén estaban tratando de compensar las divergencias de las otras.

El equipo encontró ARN del SARS-CoV-2 en una amplia gama de tipos de células, incluidas ciliadas inmaduras y subtipos específicos de células secretoras, caliciformes y escamosas. Las células infectadas, en comparación con las “espectadoras” no infectadas, tenían más genes activados que están involucrados en una respuesta productiva a la infección.

El hallazgo clave se produjo cuando el equipo comparó hisopos nasofaríngeos de personas con diferente gravedad de la enfermedad por COVID-19. En sujetos con sintomatología leve o moderada, las células epiteliales mostraron una mayor activación de genes involucrados con respuestas antivirales, especialmente genes estimulados por interferón tipo I, una alarma muy temprana que recupera el sistema inmunológico en general.

En las personas que desarrollaron COVID-19 grave, que requirieron ventilación mecánica, las respuestas antivirales se debilitaron notablemente. En particular, sus células epiteliales tuvieron una respuesta atenuada al interferón, a pesar de albergar grandes cantidades de virus. Al mismo tiempo, sus hisopos tenían un mayor número de células inmunes que estimulan las respuestas inflamatorias.

“Todas las personas con COVID-19 grave tenían una respuesta de interferón silenciada desde el principio en sus células epiteliales y nunca pudieron aumentar una defensa -explica Ordovás-Montañés-. Tener la cantidad adecuada de interferón en el momento adecuado podría ser la clave para lidiar con el SARS-CoV-2 y otros virus”.

Como siguiente paso, los investigadores planean investigar qué está causando la respuesta de interferón silenciado en la nasofaringe, que la evidencia sugiere que también puede ocurrir con las nuevas variantes del SARS-CoV-2. También explorarán la posibilidad de aumentar la respuesta al interferón en personas con infecciones tempranas por COVID-19, tal vez con un aerosol nasal o gotas. “Es probable que, independientemente de la razón, las personas con una respuesta de interferón silenciada sean susceptibles a futuras infecciones más allá de COVID-19 -dice Ordovás-Montañés-. La pregunta que nos convoca ahora es: ¿cómo se logra que estas células respondan mejor? Lo estamos investigando”.

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