Cuáles son los fenotipos del COVID-19 y para qué sirve reconocerlos en los pacientes que cursan la enfermedad

Aún los investigadores están intentando comprender la historia natural y la respuesta inmune al COVID-19. A pesar de la intensa investigación desde la llegada de este nuevo coronavirus solo un agente farmacoterapéutico, la dexametasona, se ha asociado con una reducción de la mortalidad en las personas en riesgo. El COVID-19 da como resultado una constelación de síntomas, trastornos de laboratorio, desregulación inmunitaria y complicaciones clínicas.

El tipo de casos vistos en las salas de emergencias varía ampliamente, lo que sugiere que existen distintos fenotipos, es decir, la característica o la presentación de una enfermedad en un individuo dado. Es por esta razón que es probable que los pacientes respondan de manera diferente al tratamiento. Un grupo de investigadores de la Universidad de Minnesota se ha dedicado a trabajar sobre este punto.

A priori consideraron que existe un fenotipo clásico de ARDS con pulmones de mala adaptabilidad e intercambio de gases deficiente; sin embargo, también existe un fenotipo con distensibilidad pulmonar normal en COVID-19 y se presume que es impulsado por una derivación secundaria a microtrombos pulmonares. El trabajo ha puesto atención a una visión compleja y multidimensional para comprender adecuadamente la enfermedad y explicar la variación en los resultados clínicos. Además, consideran que los pacientes podrían beneficiarse de la atención médica con un fenotipo específico, que puede diferir de los estándares de atención establecidos.

En la presentación hospitalaria, los especialistas lograron identificar tres fenotipos clínicos para pacientes con COVID-19. La mayoría de los pacientes presentaba fenotipo II, que se asocia con una evolución moderada y una mortalidad de aproximadamente el 10%.

Un subconjunto de pacientes presentó el fenotipo I más grave, que se asocia con una asombrosa mortalidad del 27%. Los pacientes con comorbilidades cardíacas, hematológicas y renales tenían más probabilidades de caracterizarse por el fenotipo I. Sorprendentemente, las comorbilidades respiratorias parecían menos relacionadas con los fenotipos I o II y estaban más asociadas con el fenotipo III, que tuvo el curso más indolente.

A pesar de este curso, los pacientes con fenotipo III tuvieron la tasa más alta de reingreso, lo que probablemente se deba en parte a la alta tasa de supervivencia. Esto también sugiere que los pacientes con comorbilidades respiratorias preexistentes, aunque no tienen el mayor riesgo de mortalidad, pueden tener el mayor riesgo de secuelas a largo plazo después de COVID-19. Los pacientes que presentaron el fenotipo I se asociaron más con el desarrollo de complicaciones respiratorias, hematológicas, renales, metabólicas, hepáticas e infecciosas. Sorprendentemente, las complicaciones cardiovasculares no difirieron significativamente entre los fenotipos.

“El esclarecimiento de los factores de riesgo del paciente y los marcadores graves de la enfermedad COVID-19 puede permitir la implementación temprana del tratamiento que puede mejorar el resultado del paciente -explica la autora principal del documento, Elizabeth R. Lusczek-. Múltiples estudios han documentado factores de riesgo de COVID-19; sin embargo, la mayoría lo ha hecho desde una perspectiva homogénea. Los pacientes no tienen una historia natural única de la enfermedad. Múltiples estudios, incluido el nuestro, encontraron que solo la mitad de los pacientes sufren una enfermedad principalmente respiratoria. Las personas sufren una constelación de progresión de la enfermedad cardiovascular, hematológica, renal o hepática después de COVID-19. Es probable que los factores de riesgo basales del paciente relacionados con el virus, los medicamentos caseros, la predisposición genética, la etnia, entre otros factores, predispongan a los pacientes a una de las diversas manifestaciones clínicas y naturales de COVID-19”.

El tratamiento de los pacientes hospitalizados, según recomiendan los especialistas, debería adaptarse en función de la evolución clínica más probable para él. Por ejemplo, los fenotipos con un mayor riesgo de eventos trombóticos pueden beneficiarse de una anticoagulación más agresiva. Los fenotipos más propensos a complicaciones infecciosas pueden beneficiarse de una inmunomodulación más dirigida en lugar de una terapia con esteroides amplia y sistémica.

Atacar con las armas correctas

Un primer paso para evaluar estas decisiones de tratamiento es caracterizar y describir los fenotipos clínicos que requieren hospitalización. En este análisis identificaron tres fenotipos clínicos para pacientes que requirieron hospitalización por COVID-19, pero además ampliaron los hallazgos fuera de la UCI al caracterizar la asociación de comorbilidades con el fenotipo clínico y la asociación de estos con complicaciones hospitalarias y resultados clínicos.

El fenotipo I o “fenotipo adverso” se asoció con los peores resultados clínicos. La fuerte asociación de la distribución de glóbulos rojos (RDW) se asoció fuertemente con la edad genética, que se supone que es un factor de riesgo en el COVID-19. A medida que las personas envejecen, aumenta la variabilidad en los volúmenes de glóbulos rojos. De manera similar, Gamma Gap, un marcador de los niveles de inmunoglobulina, estaba elevado en los tres fenotipos. Sin embargo, se observó que los pacientes con fenotipo clínico I tenían el mayor aumento en Gamma Gap. En este escenario, la Gap Gamma elevada probablemente fue un indicador de inflamación sistémica y se ha asociado en otros procesos de enfermedades inflamatorias con pronóstico. Los pacientes con comorbilidades cardíacas, hematológicas y renales fueron más propensos a desarrollar el fenotipo I.

Esta variante se asoció con numerosas complicaciones (hematológicas, hepáticas, metabólicas, renales, respiratorias e infecciosas). “Es interesante notar que a pesar de una mayor tasa de comorbilidades cardíacas basales, el fenotipo I no se asoció con un aumento de las complicaciones cardíacas”, señala la especialista.

El fenotipo III o “fenotipo favorable” se asoció con los mejores resultados clínicos. Sorprendentemente, estos pacientes tuvieron una tasa muy alta de comorbilidades respiratorias y los mejores resultados clínicos. Lo más impactante es que a pesar de la menor tasa de complicaciones y mortalidad, este fenotipo se asoció con una tasa de reingreso hospitalario superior al 10%.

Es posible que los pacientes con comorbilidades respiratorias preexistentes los predispongan a secuelas a más largo plazo que pueden haber dado lugar a esta tasa de reingreso, aunque se necesitan estudios adicionales para dilucidar mejor estos hallazgos controlando específicamente las diferencias en la supervivencia.

“Los pacientes con comorbilidades respiratorias como el asma y la EPOC utilizan habitualmente medicamentos que pueden ser protectores en la patogénesis del SARS-CoV-2, lo que puede explicar este efecto protector -analiza la investigadora-. Por ejemplo, nuestro grupo ha identificado previamente una reducción de la mortalidad en COVID-19 para pacientes con asma tratados con agonistas beta2. Estas personas con fenotipo III tenían más probabilidades de usar esteroides inhalados, fluticasona nasal, albuterol y antihistamínicos”.

Los fenotipos clínicos son críticos durante una pandemia cuando el tiempo y los recursos son escasos. Los fenotipos no solo permiten la identificación de factores de riesgo; también proporcionan información esencial para las investigaciones de seguimiento de alto rendimiento. Al clasificar a los pacientes afectados por COVID-19 según el fenotipo se sientan las bases para comenzar a comparar si estos son exclusivos del SARS-CoV-2.

“A medida que se acelera la atención prestada a la medicina personalizada; estos estudios son solo el comienzo -concluye Lusczek- . El trabajo futuro ampliará estos fenotipos con la esperanza de que puedan ayudar a identificar a aquellos en riesgo de resultados desfavorables, tratar con precisión cada fenotipo (que puede no ser uniforme en todos ellos) y prevenir más complicaciones en esos fenotipos o los de mayor riesgo”.

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