Descubren un mecanismo que explica por qué hay cánceres que son más difíciles de controlar

En la última década, la inmunoterapia se ha convertido en una opción de tratamiento viable para muchos pacientes con cáncer. A diferencia de la radioterapia y la quimioterapia, la inmunoterapia no se dirige a las células afectadas sino que permite que el propio sistema inmunitario del paciente controle la enfermedad. Pero se sigue estudiando cómo hacer que más pacientes puedan recibir tratamientos combinados con anticuerpos que efectivamente controlen a los cánceres de ovario, colon y mama triple negativo.

En el Centro Oncológico del Sistema de Salud la Universidad de Virginia de los Estados Unidos, el equipo del doctor Jogender Tushir-Singh ahora descubrió un mecanismo por el cual un anticuerpo en desarrollo no generaba el efecto deseado en el sistema inmune humano. Ayudaba a desactivar la respuesta que originalmente se había buscado potenciar para controlar los tumores. Habían probado el anticuerpo en pruebas de laboratorio y conseguían reducir tumores, pero resultó ineficaz en personas.

Los nuevos descubrimientos permitieron que el equipo de Tushir-Singh aumentara significativamente la eficacia de los enfoques en modelos de laboratorio: redujeron el tamaño del tumor y mejoraron la supervivencia global. “Hasta ahora, los investigadores e ingenieros de proteínas de todo el mundo, incluido nuestro grupo de investigación, se centraban en la supercarga y la superactivación de los anticuerpos dirigidos a los receptores de las células tumorales en la lucha contra el cáncer. Aquí, adoptamos un enfoque integral para aprovechar el poder del sistema inmunitario con el fin de crear una terapéutica oncológica de doble especificidad y potencialmente eficaz desde el punto de vista clínico para los tumores sólidos”, sostuvo Tushir-Singh.

“Nuestros hallazgos también tienen un potencial significativo para mejorar aún más la eficacia clínica de los anticuerpos dirigidos a PD-L1 actualmente aprobados por la autoridad regulatoria de los Estados Unidos, la FDA, en tumores sólidos, en particular los aprobados para el cáncer de mama triple negativo”, afirmó el científico.

Los científicos han desarrollado un enfoque que utiliza anticuerpos de forma selectiva para dirigirse a una proteína de la superficie de las células tumorales, que se llama DR5. Este enfoque básicamente le indica a las células cancerosas que mueran y mejora la permeabilidad de las células inmunitarias del cuerpo en un tumor sólido.

Ya había anticuerpos contra los receptores DR5 que habían funcionado muy bien en pruebas de laboratorio: habían reducido el tamaño del tumor en modelos de ratón inmunodeficientes. Sin embargo, cuando se probaron en ensayos clínicos en humanos de fase II, esos anticuerpos no consiguieron mejorar la supervivencia de los pacientes.

Tushir-Singh y su equipo se preguntaron por qué ocurría y descubrieron que los anticuerpos anti-DR5 desencadenaban involuntariamente procesos biológicos que suprimen la respuesta inmunitaria del organismo. Esto permitía que los tumores cancerosos evadieran el sistema inmunitario y siguieran creciendo. Al hacer la investigación que se publicó en la revista EMBO Molecular Medicine, los expertos demuestran que lograron restablecer la potencia del enfoque basado en anticuerpos DR5 en células cancerosas humanas y en modelos de ratón inmunosuficientes al intervenir en procesos biológicos negativos con una terapia mejorada de activación inmunitaria.

La nueva terapia combinada -según los investigadores- aumentó “notablemente” la eficacia de las células inmunitarias contra el cáncer, conocidas como células T, redujo los tumores y mejoró la supervivencia en ratones de laboratorio. Consideran que los resultados del estudio son “una señal alentadora para el potencial de la terapia combinada en pacientes con tumores sólidos, como el cáncer de ovario y el cáncer de mama triple negativo”.

Consultado por Infobae, el doctor Gabriel Rabinovich, investigador superior del Conicet, profesor de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales de la Universidad de Buenos Aires, y miembro extranjero de la Academia de Ciencias de los Estados Unidos, comentó sobre el nuevo trabajo de los investigadores del Sistema de Salud de la Universidad de Virginia: “Es un trabajo muy interesante. Por un tiempo se pensó que los anticuerpos agonistas que se unían a la proteína DR5 en tumores podían tener éxito en el tratamiento de pacientes porque mataban a las células tumorales. Sin embargo, cuando hicieron ensayos fase II estos anticuerpos fracasaron”.

Además, Rabinovich señaló: “Los investigadores se preguntaron el por qué de este fracaso y llegaron a la conclusión de que la unión a DR5 de los anticuerpos en células tumorales gatillaba, paradójicamente, un mecanismo de escape inmunológico ya que estabilizaban la proteína PD_L1, que es un punto de chequeo inmunológico que suprime la respuesta inmune. Y este efecto contrarrestaba al anterior. Es decir, intentaban matar al tumor pero a su vez generaban un escape inmunológico”.

Por ese motivo, enfatizó Rabinovich- los investigadores proponen la utilización de anticuerpos agonistas de DR5 en combinación con anticuerpos bloqueantes anti_PD-L1 o la utilización de anticuerpos bi-específicos que reconozcan ambas moléculas”. En el futuro, una combinación de varios fármacos podría aumentar el éxito de los tratamientos en pacientes.

Para Carlos Silva, jefe del servicio de oncología del Hospital Británico de Buenos Aires y director de la carrera de oncología de la Facultad de Medicina de la Universidad Católica Argentina (UCA), “hoy el desarrollo de las inmunoterapias es una alegría para la humanidad en tanto dan respuesta a muchos pacientes”. Pero aún la investigación sigue, y el doctor Silva resaltó en diálogo con Infobae que “es importante que se sigan haciendo más estudios sobre los pacientes que no responden a las inmunoterapias para comprender cuáles son las causas. En el caso del nuevo estudio sobre el anticuerpo contra el receptor DR5, sería clave que se hagan ensayos clínicos en voluntarios para demostrar su eficacia”.

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