Simularon la evolución del COVID en el laboratorio y detectaron puntos clave para prevenir la próxima pandemia

Un paso clave en el origen de muchas pandemias ocurre cuando un virus de origen animal infecta a humanos y luego evoluciona para propagarse de manera más eficiente entre personas.

Por este motivo, científicos y médicos monitorean cuidadosamente los virus que podrían saltar de animales a humanos, como nuevas cepas de gripe aviar y coronavirus de murciélagos, así como virus que ya han cruzado a los humanos pero, por ahora, se transmiten poco entre personas, como el hantavirus y el ébola.

Investigadores han logrado recrear en un tubo de ensayo, en solo unos meses, el camino evolutivo que siguió el coronavirus durante la pandemia de COVID-19: desde la cepa original de Wuhan hasta la aparición de las variantes altamente contagiosas de Ómicron.

Este logro surgió de una nueva colaboración entre los laboratorios del profesor Gideon Schreiber del Instituto Weizmann de Ciencias de Israel y del doctor Jiří Zahradník de la Primera Facultad de Medicina de la Universidad Carolina de Praga y el Centro BIOCEV.

Los hallazgos, publicados en Nature Communications, generan expectativas de que en el futuro los científicos puedan prever cómo es probable que evolucionen los virus y bajo qué condiciones podrían surgir nuevas olas de infección.

En agosto de 2021, Schreiber y sus colegas publicaron los resultados de un experimento de evolución in vitro que identificó un par de mutaciones en el sitio de unión del coronavirus que vuelven al virus altamente contagioso al mejorar su capacidad para unirse a los receptores en el tracto respiratorio humano.

Aproximadamente tres meses después, la variante Ómicron fue identificada por primera vez en Sudáfrica y, cuando los investigadores la secuenciaron, encontraron exactamente el mismo par de mutaciones. En ese momento, Schreiber comprendió que el método de evolución in vitro desarrollado en su laboratorio podía predecir posibles puntos de inflexión en el curso de las pandemias.

El papel de la presión de selección en la aparición de variantes como Ómicron

La evolución avanza a través de mutaciones y selección natural. Para sobrevivir y propagarse, los virus se replican a gran velocidad, lo que con frecuencia genera errores genéticos que se acumulan y producen nuevas variantes.

En este nuevo estudio, los investigadores replicaron el gen que codifica el sitio de unión del coronavirus utilizando un mecanismo deliberadamente propenso a errores, simulando en “avance rápido” la aparición de mutaciones. Usando células de levadura de panadería modificadas genéticamente, expusieron millones de variantes resultantes a receptores humanos y, imitando la selección natural, conservaron solo aquellas que se unían con éxito.

Repitiendo ciclos de mutación y selección una y otra vez, los científicos reconstruyeron la evolución de la interacción virus-humano a lo largo de toda una pandemia.

En el punto de partida de esta carrera evolutiva en un tubo de ensayo estaban la cepa original de Wuhan y varias variantes que surgieron durante la pandemia, incluyendo Alpha, Beta y Ómicron. Los investigadores examinaron cómo evolucionaban sus sitios de unión bajo dos escenarios: presión de selección fuerte y presión de selección débil. La presión de selección fuerte es una situación donde solo un pequeño número de virus sobrevive en cada etapa evolutiva, lo que permite que las mutaciones ventajosas se vuelvan dominantes rápidamente.

El experimento que simuló este escenario, realizado en el Instituto Weizmann, fue dirigido por Aviv Shoshany del grupo de Schreiber. Bajo presión de selección débil, en cambio, sobreviven muchas variantes virales y las mutaciones ventajosas se enriquecen sin llegar a dominar completamente. Este escenario fue simulado por Ruojin Tian, el doctor Miguel Padilla-Blanco y el doctor Martin Mokrejš del grupo de Zahradník en Chequia.

Qué reveló la evolución acelerada del SARS-CoV-2 sobre futuras pandemias

“Sin importar con qué variante viral comenzáramos, bajo presión de selección fuerte surgía pronto una variante notablemente similar a Ómicron y sus subvariantes, apoderándose rápidamente de toda la población”, afirma Schreiber.

“Se observó exactamente la misma trayectoria durante la pandemia de coronavirus, que no experimentó otro gran cambio desde que apareció Ómicron y se volvió dominante a finales de 2021. De hecho, logramos recrear con precisión el trayecto evolutivo del coronavirus entre miles de millones de personas durante tres años, todo en experimentos de laboratorio que duraron solo unos meses”.

“Algunas pandemias futuras que pasen de animales a humanos podrían seguir un camino similar: una evolución acelerada que culmina en la dominancia de una variante viral altamente contagiosa y específicamente adaptada para unirse a los receptores humanos”, anticipa Schreiber.

“Examinamos si esto podría suceder con el virus del SARS (SARS-CoV-1), cuyo brote a principios de 2000 se mantuvo limitado. Cuando lo sometimos a evolución in vitro bajo presión de selección fuerte, una variante que se une de manera muy eficiente a los receptores del tracto respiratorio se impuso rápidamente. La buena noticia es que, gracias a su similitud con el coronavirus que provocó la pandemia, probablemente ya tenemos inmunidad parcial”.

El camino evolutivo que llevó al dominio de Ómicron no se observó bajo presión de selección débil y las simulaciones por computadora revelaron la razón. Durante el proceso de mutación, a veces pueden surgir varias mutaciones al mismo tiempo.

Si una mutación le da a una nueva variante viral una ventaja de supervivencia y le ayuda a dominar la población, otras mutaciones (neutrales o incluso perjudiciales) pueden “viajar” junto a ella y difundirse también.

Las simulaciones demostraron que bajo presión de selección fuerte, las mutaciones ventajosas se vuelven dominantes antes de que los “polizones” tengan oportunidad de acumularse. En cambio, bajo presión de selección débil, las mutaciones beneficiosas arrastran consigo muchas mutaciones adicionales, lo que disminuye su propia ventaja de diseminación.

Hasta hoy, el origen de Ómicron sigue siendo un misterio porque genéticamente es muy distinta de otras variantes de coronavirus. En personas sanas, el sistema inmunitario elimina el virus con rapidez, dejando poco tiempo para que acumule un gran número de mutaciones. Por lo tanto, los investigadores han planteado la hipótesis de que Ómicron pudo surgir en personas inmunocomprometidas, cuyas infecciones pueden persistir durante meses.

“Para sobrevivir en sus cuerpos, el virus tuvo que luchar repetidamente contra la actividad inmunitaria residual e infectar una y otra vez los receptores del tracto respiratorio”, explica Schreiber.

“Esas son precisamente las condiciones de presión de selección fuerte y nuestro estudio demuestra que son esenciales para el surgimiento de Ómicron, lo que respalda aún más la hipótesis de que se originó en personas inmunocomprometidas. Curiosamente, cuando comenzamos la selección desde Ómicron, tanto la presión de selección fuerte como la débil resultaron suficientes para mantener las secuencias de Ómicron, lo que explica por qué esta variante persiste en la población general. Esto resalta la importancia de tratar adecuadamente condiciones inmunosupresoras como el SIDA antes de que ocurra la próxima pandemia global y de proteger a las personas inmunocomprometidas de infecciones y enfermedades crónicas”.

Los tres factores que determinan si un virus sobrevive en humanos

Tres factores principales determinan si un virus sobrevive en humanos: infectividad, estabilidad estructural y capacidad para evadir el sistema inmunitario. Sin embargo, el equilibrio entre estos factores era desconocido.

En nuestro experimento de evolución, en cada etapa seleccionamos las variantes que se unían con mayor fuerza al receptor humano y, bajo presión de selección fuerte, también requerimos que permanecieran estables a altas temperaturas”, indica Schreiber. “Aunque los virus no necesitaban enfrentar un sistema inmunitario, la mayoría de las mutaciones características de Ómicron igual aparecieron.

Esto demuestra que la evolución del coronavirus estuvo impulsada principalmente por una mayor infectividad. No obstante, al analizar bases de datos, vimos que a medida que aumentó la inmunidad poblacional, el virus comenzó a acumular mutaciones de ‘compromiso’, que equilibran la infectividad con la evasión inmune”.

“El método de evolución in vitro que desarrollamos podría aplicarse en el futuro a otros virus preocupantes”, agrega. “Podremos aislar proteínas virales e investigar cómo se espera que evolucionen bajo distintos escenarios. Nuestro enfoque permite identificar variantes peligrosas antes de que se vuelvan dominantes, enfocando los esfuerzos en evitar las condiciones que les permiten imponerse y preparándonos para ellas con anticipación”.

Durante la replicación, el coronavirus (SARS-CoV-2) comete un error al copiar su código genético aproximadamente una vez cada 1.000.000 de letras copiadas, o bases de ARN. Dado que el virus contiene unas 30.000 bases de ARN, en promedio aparece una mutación en cada 30 ciclos de replicación, cada uno de unos 10 horas. Los virus de la gripe, en comparación, mutan mucho más rápido.

También participaron en el estudio Adam Hruška, Aditi Konar y la doctora Katarina Baxova de la Universidad Carolina de Praga, Chequia, y el doctor Eyal Zoler del Departamento de Ciencias Biomoleculares del Weizmann.

La investigación del profesor Gideon Schreiber cuenta con el apoyo del Centro Abisch-Frenkel de Terapias de ARN, el Instituto Dr. Barry Sherman de Química Medicinal y la Fundación Jack, Joseph y Morton Mandel.

*Este contenido fue producido por expertos del Instituto Weizmann de Ciencias, uno de los centros más importantes del mundo de investigación básica multidisciplinaria en el campo de las ciencias naturales y exactas, situado en la ciudad de Rejovot, Israel.