Por qué algunas personas desarrollan infecciones letales ante microbios comunes

En hospitales y laboratorios, una pregunta permanece sin respuesta clara: ¿por qué algunos cuerpos sucumben ante microbios cotidianos, mientras otros apenas los perciben? Detrás de esta aparente “lotería biológica”, la ciencia revela una trama precisa en el código genético. Algunas personas desarrollan enfermedades graves o fallecen tras exponerse a microrganismos que, en la mayoría de los casos, resultan inofensivos. Este enigma médico comienza a resolverse con el análisis de mutaciones genéticas denominadas errores congénitos de la inmunidad, según una investigación publicada en Nature. La genética y la inmunidad individual permiten comprender por qué el mismo patógeno afecta de manera distinta a cada persona.

Estos descubrimientos impulsan un cambio profundo en la forma en que médicos y científicos entienden la susceptibilidad a infecciones y ajustan la práctica clínica en todo el mundo.

“¿Por qué tantas personas aparentemente sanas mueren o enferman gravemente por infecciones que se considerarían de bajo riesgo?“, se pregunta el reconocido cardiólogo y genetista estadounidense, Eric Topol. ”En primer lugar, no tenemos ninguna forma de evaluar la función del sistema inmunológico de una persona en la clínica”, dice el experto en un post de su cuenta de X.

El caso de un niño de Malta atendido en Londres a comienzos de los años 80 es ilustrativo, según Nature. Aunque presentaba una infección sistémica grave, los médicos solo detectaron la bacteria Mycobacterium fortuitum, común en el suelo y el agua, y raramente peligrosa. Como subrayó Michael Levin, ahora en Imperial College London, “todos están expuestos, pero casi nadie enferma”.

Al analizar a otros familiares del menor con infecciones semejantes, los investigadores hallaron una mutación genética en el receptor del interferón-γ, fundamental para modular la respuesta inmunitaria. Este hallazgo propició estudios internacionales que documentaron mutaciones similares en distintos pacientes, ampliando el conocimiento sobre los errores congénitos de la inmunidad.

Desde los años 80, la comunidad científica ha identificado más de 500 genes vinculados a la inmunidad que, cuando presentan fallos, pueden dejar a millones de personas vulnerables a infecciones graves, enfermedades autoinmunes o alergias, recoge Nature.

Estas mutaciones genéticas no solo se relacionan con infecciones inusuales, sino también con casos severos tras exposiciones normales. El avance del cribado genético ha hecho posible el diagnóstico temprano de estos errores, permitiendo adaptar tratamientos y mejorar el pronóstico.

Nuevos enfoques en diagnóstico y tratamiento

El impacto de estos progresos ya se percibe en la medicina clínica. El cribado genético posibilita detectar a quienes son más vulnerables y favorece terapias específicas, incluyendo el reemplazo de factores inmunológicos ausentes. Isabelle Meyts, oncóloga e inmunóloga de KU Leuven en Bélgica, destacó al prestigioso sitio científic que la conexión entre ciertas mutaciones y determinadas infecciones ha abierto la vía a tratamientos más personalizados.

Michael Abers, del Montefiore Einstein de Nueva York, señaló que los científicos confirman cada vez con mayor frecuencia el papel de los factores hereditarios en la respuesta frente a las infecciones.

Uno de los ejemplos más conocidos es la inmunodeficiencia combinada grave (SCID), un trastorno hereditario que imposibilita una función inmune normal. Está causada por mutaciones en más de una docena de genes y, sin tratamiento, suele provocar la muerte antes de los dos años. Aunque la SCID es infrecuente, los errores congénitos de la inmunidad menos graves son mucho más habituales.

Existen mutaciones que debilitan la defensa ante patógenos concretos, como el herpes simple o ciertas bacterias, y otras que confieren protección aumentada. Un caso destacado es la mutación en el gen CCR5, que otorga resistencia al VIH pero incrementa la susceptibilidad al virus del Nilo Occidental. Además, la alteración en el gen FUT2 protege contra infecciones por norovirus.

En la pandemia de COVID-19, la influencia de la variabilidad genética se hizo muy evidente. Un consorcio dirigido por Jean-Laurent Casanova de la Universidad Rockefeller identificó que cerca del 10% de los infectados con cuadros graves presentaban autoanticuerpos que bloquean moléculas clave para la respuesta inmunitaria. Estos autoanticuerpos también han sido hallados en enfermedades graves por gripe estacional, fiebre amarilla y otras infecciones. Casanova y su equipo han descrito mutaciones asociadas a la aparición de autoanticuerpos, aunque la relación completa sigue bajo investigación.

Sin embargo, la genética no lo explica todo. Los expertos indican que muchos portadores de mutaciones no llegarán a desarrollar la enfermedad, fenómeno denominado penetrancia incompleta. Factores ambientales y epigenéticos también influyen. En estudios recientes no publicados, Meyts identificó que algunos síntomas asociados pueden tardar décadas en manifestarse. Investigaciones de Dusan Bogunovic, en la Universidad de Columbia, sugieren que, en al menos el 4% de los errores congénitos de la inmunidad, la expresión de la variante peligrosa cambia de célula a célula, probablemente controlada por mecanismos epigenéticos.

Entre los desafíos pendientes se encuentran averiguar por qué ciertas mutaciones son inocuas en algunos individuos y cuáles condiciones ambientales o procesos inflamatorios pueden desencadenar la enfermedad. Como explicó Steven Holland, del National Institutes of Health, “hay diferentes genes que están implicados en infecciones distintas”, lo que incrementa la complejidad del panorama.

La comunidad médica, de acuerdo a análisis coincide en que el conocimiento actual solo ha comenzado a explorar el verdadero impacto de los errores congénitos de la inmunidad en la salud global. Los investigadores prevén que, en el futuro, la predicción del riesgo de padecer complicaciones graves por agentes infecciosos habituales y la personalización de estrategias preventivas y terapéuticas dependerán cada vez más de la genética individual.