Por qué los órganos pueden tener relojes circadianos autónomos y perder la sincronía con el cerebro

* Este contenido fue producido por expertos del Instituto Weizmann de Ciencias, uno de los centros más importantes del mundo de investigación básica multidisciplinaria en el campo de las ciencias naturales y exactas, situado en la ciudad de Rejovot, Israel.

Si los relojes biológicos presentes en prácticamente cada célula de nuestro cuerpo marcaran a viva voz, ¿su sonido equivaldría a una cacofonía caótica o a un zumbido armonioso? ¿Están sincronizados los relojes de nuestros tejidos con el reloj central de nuestro cerebro, como una orquesta dirigida por un director? Los «relojes» y el «director de orquesta» son, por supuesto, metáforas de las redes genéticas que controlan los ritmos circadianos, que mantienen nuestros cuerpos ajustados al ciclo día-noche. Pero estas metáforas capturan la esencia de una auténtica búsqueda científica: comprender cómo se regulan los ritmos circadianos.

Hasta hace varios años, los científicos creían que el reloj maestro del cerebro era un director tiránico que ponía en orden a todas las secciones de la orquesta, desde la cabeza hasta los pies. Sin embargo, en los últimos años, estudios han demostrado que los relojes de los órganos periféricos (es decir, todos los órganos excepto el cerebro) a veces están desfasados con el del cerebro, pero estos relojes se consideraban colectivamente un grupo uniforme. Un estudio del Instituto Weizmann de Ciencias revela que existen ritmos cruzados incluso dentro de ese grupo.

Un equipo de investigación dirigido por el profesor Gad Asher, del Departamento de Ciencias Biomoleculares, ha demostrado que estos relojes pueden, en determinadas condiciones, comportarse más como una banda de jazz, en la que los diferentes instrumentos marcan sus propios ritmos: algunos sintonizan con el patrón rítmico dominante, otros lo ignoran por completo y otros marcan un compás sincopado.

Los relojes circadianos del cuerpo responden a diferentes señales (luz, alimento, niveles de oxígeno, estrés), pero todos dependen de una maquinaria molecular similar: una red autorreguladora de varios genes que se desactiva cuando su expresión génica supera cierto nivel. Estos relojes, a su vez, controlan la expresión rítmica de los genes en los órganos relevantes, lo que permite que estos optimicen su función en diferentes períodos del ciclo día-noche.

En el nuevo estudio, el estudiante de doctorado Gal Manella dirigió experimentos para evaluar cómo los relojes circadianos de diferentes tejidos y órganos periféricos responden a la misma señal circadiana: la comida. Los investigadores alimentaron a ratones en horarios inusuales —durante el día, en lugar de por la noche, su horario habitual de alimentación— y monitorizaron la expresión de todos sus genes para observar cómo respondían sus relojes y ritmos periféricos a los diferentes horarios de alimentación. En particular, querían comprobar si el reloj hepático, un órgano fundamental en el procesamiento de nutrientes, regulaba los relojes y ritmos de otros tejidos periféricos. Para ello, utilizaron ratones transgénicos que carecían del reloj hepático y compararon los hallazgos de estos ratones con los de ratones no modificados.

El estudio reveló que la alimentación diurna desencadenó una serie de ritmos desfasados en los relojes periféricos de los ratones no modificados. El reloj hepático se desfasó exactamente doce horas, en consonancia con el cambio en el horario de alimentación, al igual que el del tejido adiposo. Sin embargo, en general, el reloj hepático no marcó el ritmo de los demás órganos. Por lo tanto, el reloj pulmonar siguió funcionando con normalidad, sin reaccionar en lo más mínimo al cambio en los horarios de alimentación. Los relojes del corazón y los riñones se mantuvieron en un punto intermedio, marcando un ritmo sincopado: desfasando su fase entre cuatro y ocho horas.

“Tiene sentido que los relojes periféricos en varios órganos del cuerpo funcionen de manera autónoma hasta cierto punto porque responden a diferentes señales del entorno, dependiendo de la función de ese órgano; por lo tanto, no hay razón para que los relojes, por ejemplo, en los pulmones, respondan a los cambios en el horario de las comidas”, dice Asher.

Sorprendentemente, sin embargo, los científicos descubrieron que el reloj hepático sí afectaba los ritmos de expresión génica en otros tejidos, aunque sin controlar sus relojes periféricos. Por lo tanto, concluyeron que el reloj hepático servía como un mecanismo amortiguador que protegía a varios órganos de las alteraciones nutricionales, sin conexión con sus relojes.

Al parecer, lo hacía liberando glucosa cuando sus niveles descendían de forma impredecible debido a la inversión de los horarios de alimentación, lo que a su vez ayudaba a mantener ritmos regulares. En ratones sin reloj hepático, este ajuste preciso no se produjo, y los niveles de glucosa experimentaron altibajos más pronunciados, alterando los ritmos en ciertos órganos periféricos.

“Nuestros hallazgos arrojan nueva luz sobre las interacciones entre los procesos rítmicos en diferentes tejidos”, afirma Manella.

Los hallazgos del estudio podrían ser relevantes para diversas situaciones en las que se altera la interacción entre los relojes periféricos y otros ritmos corporales.

Por ejemplo, comprender a fondo estas interacciones podría ayudar a esclarecer las causas del aumento de la incidencia de enfermedades en trabajadores por turnos, cuyos patrones de trabajo alteran sus relojes circadianos.

También podría contribuir a desentrañar los efectos de las dietas que alteran el horario de las comidas, como el ayuno intermitente. Además, podría proporcionar información sobre enfermedades metabólicas caracterizadas por la alteración de la comunicación entre los órganos: hiperglucemia, obesidad y otros trastornos conocidos colectivamente como el «síndrome metabólico».

El equipo de investigación incluyó a la Dra. Elizabeth Sabath, la Dra. Rona Aviram, Vaishnavi Dandavate, Saar Ezagouri, la Dra. Marina Golik y la Dra. Yaarit Adamovich, todos del Departamento de Ciencias Biomoleculares de Weizmann.