Por qué un gen puede multiplicar hasta 12 veces el riesgo de padecer Alzheimer

Ser portador de una copia de la variante del gen APOE4 multiplica por tres el riesgo de padecer Alzheimer y por 12 si se tienen dos copias, según un nuevo estudio publicado en la revista Nature. En ese sentido, científicos del Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT) en Cambridge han comprobado que este gen debilita la mielina que protege las conexiones cerebrales, pero todavía desconocen las razones y lo que se puede hacer para ayudar a los pacientes que lo portan.

El actor Chris Hemsworth, estrella de “Thor”, es uno de los casos donde se evidencia la presencia de este gen. Con casos de Alzheimer en su familia, el popular artista admitió que puede tener un mayor riesgo de desarrollar Alzheimer que la población, ya que para comprobar su predisposición decidió someterse a un análisis de sangre y estudios genéticos posteriores.

Es que el nuevo estudio, que colaboró con esta predicción sobre el futuro del actor, combina pruebas de cerebros humanos postmortem, cultivos de células cerebrales humanas en laboratorio y ratones modelo de Alzheimer para demostrar que cuando las personas tienen una o dos copias de APOE4, en lugar de la versión APOE3, más común y de riesgo neutro, las células denominadas oligodendrocitos gestionan mal el colesterol, no pudiendo transportar la molécula de grasa para envolver el largo “cableado” de los axones en forma de vid que las neuronas proyectan para hacer las conexiones del circuito cerebral.

La deficiencia de este aislamiento graso, llamado mielina, puede contribuir de forma significativa a la patología y los síntomas de la enfermedad de Alzheimer, ya que sin una mielinización adecuada, las comunicaciones entre las neuronas se degradan. Según el estudio se ha relacionado a APOE4 con un procesamiento defectuoso del colesterol en el cerebro, lo que a su vez conduce a defectos en las cubiertas aislantes que rodean las fibras nerviosas y facilitan su actividad eléctrica. Los resultados preliminares sugieren, además, que estos cambios podrían causar déficits en la memoria y el aprendizaje, y que los medicamentos que restablecen el procesamiento del colesterol en el cerebro podrían servir para tratar la enfermedad, aunque se necesitan realizar muchas pruebas clínicas.

“Esto encaja con la imagen de que el colesterol debe estar en el lugar correcto”, precisó el doctor Gregory Thatcher, biólogo químico de la Universidad de Arizona en Tucson. En ese sentido, estudios recientes del grupo de investigación dirigido por el profesor de Picower Li-Huei Tsai, director del Instituto Picower para el Aprendizaje y la Memoria y de la Iniciativa para el Envejecimiento del Cerebro en el MIT, han descubierto distintas formas en que APOE4 altera la forma en que las moléculas de grasa, o lípidos, son manejadas por tipos de células cerebrales clave, como las neuronas, los astrocitos y la microglía.

Tanto en el nuevo estudio como en los anteriores, el equipo ha identificado compuestos que parecen corregir estos diferentes problemas en el laboratorio, dando lugar a posibles estrategias de tratamiento de base farmacéutica. El nuevo estudio amplía ese trabajo no sólo al descubrir cómo la APOE4 perturba la mielinización, sino también al proporcionar el primer análisis sistemático de los principales tipos de células cerebrales utilizando la secuenciación de ARN de núcleo único (snRNAseq) para comparar cómo difiere la expresión génica en las personas con APOE4 en comparación con la APOE3.

“Este trabajo muestra muy claramente, a partir de la snRNAseq de cerebros humanos postmortem y de forma específica para cada genotipo, que la APOE4 influye en diferentes tipos de células cerebrales de forma muy distinta -afirma Tsai, miembro de la facultad de Ciencias Cognitivas y del Cerebro del MIT-. Vemos la convergencia del metabolismo de los lípidos que se altera, pero cuando se examina con más detalle el tipo de vías de los lípidos que se alteran en los distintos tipos de células cerebrales, todas son diferentes. Creo que la desregulación de los lípidos podría ser esta biología fundamental que subyace a gran parte de la patología que observamos”.

Heredar una sola copia de APOE4 aumenta el riesgo de desarrollar Alzheimer alrededor de 3 veces; tener dos copias aumenta las posibilidades de 8 a 12 veces. Las interacciones entre la proteína codificada por este gen y las placas pegajosas de amiloide, una sustancia relacionada con la muerte de las células cerebrales, en el cerebro explican parcialmente la conexión. Pero esas interacciones no son toda la historia.

Como informa en Nature la neurocientífica Tsai, APOE4 activa las células cerebrales productoras de aislamiento conocidas como oligodendrocitos para acumular la molécula grasa colesterol, un tipo de lípido, en todos los lugares equivocados. Esto interfiere con la capacidad de las células para cubrir las fibras nerviosas con una envoltura protectora hecha de un material rico en lípidos llamado mielina. La señalización eléctrica en el cerebro luego se ralentiza y la cognición generalmente sufre. Las muestras de cerebro humano postmortem procedían del Estudio de Órdenes Religiosas y del Proyecto Rush de Memoria y Envejecimiento. Trabajando con el biólogo computacional del MIT Manolis Kellis, Tsai y sus colegas analizaron los patrones de actividad genética en el tejido de la corteza prefrontal, el centro cognitivo del cerebro, de 32 personas fallecidas que tenían dos, una o ninguna copia de APOE4 y una variedad de antecedentes de Alzheimer.

Cuando los investigadores examinaron las células cerebrales afectadas por APOE4, observaron anomalías en muchos sistemas para metabolizar los lípidos. Pero los defectos en la forma en que los oligodendrocitos procesaban el colesterol parecían “particularmente graves”, afirmó Tsai. El equipo creó cultivos de oligodendrocitos humanos con varias formas de este gen y descubrió que las células con la variante APOE4 tendían a acumular colesterol dentro de los orgánulos internos. Por ello, expulsaron cantidades relativamente bajas de colesterol, lo que los hizo menos hábiles para formar vainas de mielina.

Luego, los investigadores trataron las células portadoras de APOE4 con el fármaco ciclodextrina, que estimula la eliminación del colesterol. Esto ayudó a restaurar la formación de mielina. Los investigadores también encontraron que en ratones con dos copias de APOE4 , la ciclodextrina parecía eliminar el colesterol del cerebro, mejorar el flujo de colesterol hacia las vainas de mielina y aumentar el rendimiento cognitivo de los animales.

Los resultados de snRNAseq del equipo, un conjunto de datos que la estudiante de postgrado Djuna Von Maydell ha puesto a disposición del público, abarcan más de 160.000 células individuales de 11 tipos diferentes de la corteza prefrontal de 32 personas: 12 con dos copias de APOE3, 12 con una copia de cada APOE3 y APOE4, y ocho con dos copias de APOE4. Algunos resultados reflejaban la patología conocida del Alzheimer, pero otros patrones eran novedosos. Uno de ellos, en particular, mostró que los oligodendrocitos portadores de APOE4 presentaban una mayor expresión de genes de síntesis de colesterol e interrupciones en el transporte de colesterol.

Cuantas más copias de APOE4 tuvieran las personas, mayor sería el efecto. Esto fue especialmente interesante teniendo en cuenta los resultados de un análisis previo realizado por los laboratorios de Tsai y del coautor Manolis Kellis, profesor de informática en el MIT, en 2019, que vinculaba la enfermedad de Alzheimer con una menor expresión de genes de mielinización entre los oligodendrocitos.

Con casos de Alzheimer en su familia, Hemsworth admitió que puede tener un mayor riesgo de desarrollar Alzheimer que la población, es por este motivo que anunció que dejaría la pantalla grande por algún tiempo para poder priorizar el tiempo con su familia. Esta información, según el propio actor, le fue confirmada luego de que se sometiera a un análisis de sangre y estudios genéticos posteriores.

En un clip del episodio sobre la salud del cerebro en su nueva serie “Limitless” por National Geographic, Hemsworth se reunió con el doctor Peter Attia, especialista en longevidad, quien le dijo al actor que tiene dos copias de APOE4, o el gen de la apolipoproteína E, que es el gen con mayor factor de riesgo para enfermedad de Alzheimer, según el Instituto Nacional del Envejecimiento. Vale aclarar que una prueba positiva no significa necesariamente que desarrollará la enfermedad; al tiempo que advierte que la noticia de la portación genética puede causar estrés y ansiedad indebida.

En el caso de Hemsworth, los médicos encontraron dos copias de APOE4 en su ADN, lo que indica que tiene un conjunto de APOE4 de su madre y un conjunto del gen de su padre, lo que hace que su riesgo de desarrollar Alzheimer sea varias veces mayor que el de la mayoría de las personas, según un estudio. “La idea de que no podré recordar la vida que he experimentado, o mi esposa, mis hijos, es probablemente mi mayor temor”, dice en un clip de la serie. “Muy rápidamente se convirtió en otra motivación maravillosa para hacer algunos cambios y armarme con todas las herramientas para vivir una vida mejor y más saludable”, dijo Hemsworth al programa “Good Morning America”.

Lo cierto es que la ciencia y los investigadores siguen en su búsqueda por encontrar un cura o tratamiento. Es por eso que, deseoso de encontrar un posible tratamiento, este equipo de científicos se centró en los fármacos que afectan al colesterol, incluidas las estatinas (que suprimen la síntesis) y la ciclodextrina, que ayuda al transporte del colesterol. Las estatinas no ayudaron, pero la aplicación de ciclodextrina a oligodendrocitos APOE4 cultivados en una placa redujo la acumulación de colesterol dentro de las células y mejoró la mielinización en cocultivos con neuronas. Además, también tuvo estos efectos en ratones APOE4.

Por último, el equipo trató a algunos ratones APOE4 con ciclodextrina y dejó a otros sin tratar, y los sometió a todos a dos pruebas de memoria diferentes. Los ratones tratados con ciclodextrina realizaron ambas pruebas significativamente mejor, lo que sugiere una asociación entre la mejora de la mielinización y la mejora de la cognición.

Tsai afirmó que está surgiendo un panorama claro en el que intervenir para corregir desregulaciones lipídicas específicas por tipo de célula podría ayudar potencialmente a contrarrestar las contribuciones de APOE4 a la patología del Alzheimer. Y agrega: “Es alentador que hayamos visto una forma de rescatar la función de los oligodendrocitos y la mielinización en modelos de laboratorio y de ratón. Pero además de los oligodendrocitos, puede que también necesitemos encontrar formas clínicamente eficaces de cuidar la microglía, los astrocitos y la vasculatura para combatir realmente la enfermedad”.

Los hallazgos en ratones encajan con la experiencia de una persona con Alzheimer que tomó una formulación similar de ciclodextrina bajo un programa especial de acceso a medicamentos, como informó en 2020 el fabricante del medicamento Cyclo Therapeutics, en Gainesville, Florida. Las funciones cognitivas del individuo se mantuvieron estables durante 18 meses de tratamiento, dice la compañía.

Sin embargo, la ciclodextrina podría no ser ideal para corregir los desequilibrios de lípidos en el cerebro. “Es una especie de mazo”, dice Leyla Akay, neurocientífica en el laboratorio de Tsai y coautora del último estudio. “Simplemente agota el colesterol de las células”. Pero podrían surgir mejores terapias ahora que Tsai y su equipo han ayudado a poner la desregulación del colesterol en el mapa de investigación del Alzheimer.

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