Cómo descubrir más rápido un antiviral efectivo contra el COVID-19

Concebir un medicamento de este tipo lleva en promedio, 12 años. Para una vacuna, en tiempos normales, se demora unos cinco años. La urgencia de la pandemia pone en relieve el diseño de fármacos asistido por computadora, que podría reducir esos plazos

La producción tradicional de un medicamento, desde su concepción al mercado, lleva 12 años: ¿cómo se puede acelerar ante la pandemia? (REUTERS/Thomas Peter)
La producción tradicional de un medicamento, desde su concepción al mercado, lleva 12 años: ¿cómo se puede acelerar ante la pandemia? (REUTERS/Thomas Peter)

A seis meses del comienzo de la pandemia de COVID-19, con más de 5 millones de infectados en el mundo y casi 340.000 muertos, la búsqueda de un tratamiento contra el nuevo coronavirus es tan urgente como la de una vacuna. Pero al igual que el proceso de desarrollo de una vacuna lleva cinco años —distintos esfuerzos internacionales intentan acortarlo a 18 meses en esta emergencia sanitaria global—, el de un antiviral requiere tiempo. Y mucho: desde la concepción de una droga nueva hasta su llegada al mercado suelen pasar 12 años en promedio.

“Necesitamos con urgencia drogas efectivas, pero ¿cuál es la manera más rápida de hallarlas?”, plantearon Jerry Parks, del Laboratorio Nacional de Oak Ridge, y Jeremy Smith, del Departamento de Bioquímica y Biología Molecular, ambos de la Universidad de Tennessee, Estados Unidos. “Un enfoque que en ocasiones se parece a un pase largo del fútbol americano, es tener la esperanza de que drogas que han funcionado contra otros virus (como los de la hepatitis C o el ébola) también funcionarán contra el COVID-19”.

En el pase largo o bomba, que en México se conoce como “Ave María Dame Puntería”, se utiliza en los últimos minutos de un partido, cuando una formación de cinco jugadores corre a toda velocidad hacia la zona de anotación mientras el mariscal de campo arroja la pelota a ciegas y por si alguno tiene la posibilidad de atraparla.

La idea de los autores es aplicar el mayor poder de cálculo para apuntar específicamente a las proteínas del SARS-CoV-2 e interrumpir su ciclo vital. (NIAID Integrated Research Facility (IRF)/Handout via REUTERS)
La idea de los autores es aplicar el mayor poder de cálculo para apuntar específicamente a las proteínas del SARS-CoV-2 e interrumpir su ciclo vital. (NIAID Integrated Research Facility (IRF)/Handout via REUTERS)

Pero también hay otra posibilidad, que surgió en las décadas de 1950 y 1960 cuando —por entonces, con la ayuda de cristalografía de rayos X— se pensó en emplear información de las estructuras de las proteínas para guiar el diseño de drogas nuevas. El acceso a estructuras tridimensionales de proteínas importantes para las terapias permitió identificar puntos potenciales de inhibición, lo cual dio base al diseño de fármacos basado en ellas, que desde la década de 1980 tuvo un gran desarrollo dada la gran evolución de la biotecnología. Y que actualmente, gracias al poder de cálculo sin precedentes de las máquinas, ha dado origen al diseño de fármacos asistido por computadora (DIFAC).

A eso apuntan Parks y Smith: “Podemos ser racionales y dirigirnos específicamente a las proteínas del SARS-CoV-2 para interrumpir su ciclo vital”, propusieron en The New England Journal of Medicine (NEJM), en lugar de la práctica improbable del pase largo.

“Los adelantos veloces en química combinatoria y tecnologías de cribado químico ultrarrápido han creado un entorno para acelerar el proceso del descubrimiento de medicamentos al permitir que se seleccionen y se sinteticen, en poco tiempo, bibliotecas enteras de compuestos", describieron. Eso es una ventaja fundamental en un campo que exige enormes inversiones: además del periodo de 12 años, en promedio se gasta USD 1.000 millones por el diseño de una droga nueva. Y aun así el camino está plagado del riesgo de baja eficacia e incluso de fracaso.

Las supercomputadoras permitieron hacer más eficaz el diseño de fármacos asistido. (Twitter@UAQmx)
Las supercomputadoras permitieron hacer más eficaz el diseño de fármacos asistido. (Twitter@UAQmx)

“En consecuencia, se han desarrollado enfoques diferentes para abreviar el ciclo de investigación y reducir los costos y el riesgo de fracaso en el descubrimiento de medicamentos”, agregaron. “El DIFAC es uno de los métodos más eficaces para alcanzar estos objetivos”.

El nuevo coronavirus, cuyo genoma fue decodificado en enero, contiene unas 25 proteínas que le son útiles para infectar a los seres humanos, en primer lugar, y replicarse luego. La más conocida es la proteína de punta, lo que parecen espinas del virus (y le dan el nombre de corona) que se pega a una proteína de superficie de las células humanas llamada enzima convertidora de angiotensina (ECA), en la etapa inicial de la infección. Los bioquímicos enumeraron también la ARN polimerasa, que sintetiza el material genético del virus, y la endonucleasa que realiza la segmentación del material genético, es decir que comienza las divisiones para que el virus se multiplique.

Cualquiera de ellas es un buen blanco: “Hallar medicamentos que puedan unirse a las proteínas virales y evitar que funcionen es una forma lógica de avanzar, y la prioridad de muchos laboratorios de investigación”, escribieron Parks y Smith.

(Jerry Parks y Jeremy Smith / Laboratorio Nacional de Oak Ridge / Universidad de Tennessee)
(Jerry Parks y Jeremy Smith / Laboratorio Nacional de Oak Ridge / Universidad de Tennessee)

Entre ellos el Laboratorio Nacional de Oak Ridge, que utilizó la máquina más poderosa e inteligente del mundo, llamada Summit, para identificar (hasta ahora) 77 compuestos moleculares de drogas que podrían llega a presentar una esperanza contra el COVID-19, y justificar estudios más profundos, según contó Smith al periódico de esa localidad de Tennessee.

“Con la supercomputadora podemos hacer en un día los cálculos que en un ordenador común nos llevarían un mes", agregó Smith sobre la cantidad de variaciones posibles a la hora de probar combinaciones que pudieran ser eficaces contra el virus. “En este mismo instante la supercomputadora hace cálculos para tratar de obtener una estimación más afinada de cuáles compuestos podrían funcionar”, agregó a la radio de Huntsville.

Una de las maneras en que proceden esos cálculos es la imitación de la naturaleza. En modelos tridimensionales de las proteínas que son los objetivos, Summit junta los compuestos en los puntos de unión potenciales. Para establecer si son afines, más o menos afines, o no lo son en absoluto, se recurre a ecuaciones basadas en la física que otorgan un valor numérico a las interacciones entre el compuesto y la proteína. Los que encabezan el ranking, y no la enorme cantidad originalmente posible, pasan a experimentos para comprobar si efectivamente se unen y logran detener la infección viral en células humanas y en animales.

Una de las representaciones de los investigadores, en gris, el compuesto calculado para unir la proteína de punta del SARS con 2 e impedirle que ingrese en la ECA Micholas Smith Laboratorio Nacional Oak Ridge Departamento de Energía de los EEUU
Una de las representaciones de los investigadores, en gris, el compuesto calculado para unir la proteína de punta del SARS con 2 e impedirle que ingrese en la ECA Micholas Smith Laboratorio Nacional Oak Ridge Departamento de Energía de los EEUU

Cuando se comenzaron a poner en práctica estos métodos sofisticados —en la década de 1990, cuando otra pandemia sacudía al mundo: el VIH— el proceso resultó poco eficiente: “Las computadoras eran tan débiles que sólo se podían acoplar unos 100 compuestos a la vez”, escribieron Parks y Smith. Hoy ellos trabajan con unos 10.000 de una lista de 1.000 millones.

Gracias a la potencia de las actuales máquinas como Summit, el cribado químico ultrarrápido virtual (el proceso de tamizaje de los elementos que selecciona los que tienen potencial y los que no) “puede identificar rápidamente compuestos que se unen con fuerza”. A diferencia de las simulaciones que se hacían a fines del siglo XX, hoy se toman en cuenta para los cálculos factores como los movimientos internos de las proteínas, lo cual permite ver más opciones que en el pasado.

La máquina más poderosa e inteligente del mundo, Summit, identificó ya 77 compuestos moleculares que podrían llega a presentar una esperanza contra el COVID-19. (IBM)
La máquina más poderosa e inteligente del mundo, Summit, identificó ya 77 compuestos moleculares que podrían llega a presentar una esperanza contra el COVID-19. (IBM)

Summit realiza procesamientos masivos de manera simultánea, lo cual “permite que las simulaciones de la dinámica molecular de muchas réplicas del objetivo se ejecuten en paralelo”, es decir que se consideren distintas opciones al mismo tiempo. “Con el uso de Summit, en un día se puede obtener un modelo de simulación completo de un objetivo para una droga contra el SARS-CoV-2 basada en proteínas, mientras que con el uso de un típico conglomerado de computadoras se tardaría meses”, escribieron los expertos. “De esta manera, el campo del DIFAC está preparado para obtener resultados rápidos”.

Parks y Smith publicaron antes, en febrero, sus primeros resultados: el procesamiento de unos 8.000 compuestos que potencialmente se unen a la proteína de punta del SARS-CoV-2 a fin de inhabilitarlo, y en la actualidad realizan pruebas sobre el virus vivo con los que clasificaron mejor entonces.

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