Desarrollan un fármaco oral que reduce los niveles elevados de grasa en sangre

El compuesto TLC-2716, un agonista inverso del receptor LXR, se mantuvo mayoritariamente en el hígado y en el intestino durante los estudios toxicológicos realizados en ratones y primates no humanos. Esta característica permitió limitar la exposición a otros órganos y tejidos donde la inhibición del receptor LXR podría acarrear riesgos, superando así uno de los principales obstáculos en el desarrollo de tratamientos para enfermedades metabólicas asociadas a altos niveles de triglicéridos. Según informó el medio Nature Medicine, este hallazgo impulsó el paso de la investigación preclínica a las pruebas en seres humanos.

De acuerdo con Nature Medicine, el estudio liderado por la Escuela Politécnica Federal de Lausana (Suiza) y por la empresa OrsoBio inició su desarrollo mediante el análisis de grandes conjuntos de datos genéticos en humanos, con el objetivo de identificar qué variantes del receptor X hepático (LXR) se encuentran asociadas a biomarcadores de triglicéridos elevados en la sangre. Estos análisis indicaron la implicación de variantes genéticas del subtipo LXRa, que se expresa principalmente en el hígado. La relación causal entre LXRa y los trastornos metabólicos, concretamente el incremento de triglicéridos, quedó corroborada gracias a estudios de aleatorización mendeliana, una técnica que distingue con precisión los vínculos entre la expresión génica y los resultados clínicos.

Los hallazgos genéticos guiaron la selección del compuesto TLC-2716 para la fase experimental. Tal como publicó Nature Medicine, los investigadores evaluaron la eficacia de este compuesto en modelos animales con enfermedades metabólicas. Los experimentos en roedores enfermos y con un compuesto relacionado evidenciaron una reducción significativa en los niveles de triglicéridos y colesterol en sangre, así como en la acumulación de grasa en el hígado. En paralelo, las pruebas con organoides hepáticos humanos —es decir, réplicas en miniatura de tejido hepático patológico generadas en laboratorio— mostraron tendencias similares, tanto por la menor presencia de lípidos como por la reducción de inflamación y fibrosis.

Luego de superar la etapa preclínica, el fármaco avanzó a una evaluación de seguridad en humanos. Nature Medicine detalló que el ensayo de fase 1 se diseñó como un estudio aleatorizado y controlado con placebo, que abarcó a adultos sanos durante 14 días, con una dosis única diaria de TLC-2716. El objetivo principal estuvo enfocado en evidenciar la seguridad y la tolerabilidad del compuesto, criterios que cumplió de acuerdo con los autores del trabajo.

Más allá de la seguridad, incluso este breve periodo de administración produjo cambios notables en los parámetros lipídicos de los participantes. Los sujetos que recibieron la dosis más elevada del fármaco (12 miligramos) mostraron reducciones en los triglicéridos de hasta el 38,5 por ciento, y en el llamado colesterol remanente posprandial —medido después de las comidas— de hasta el 61 por ciento. Según consignó Nature Medicine, estas mejoras ocurrieron en individuos con niveles de lípidos normales al inicio y sin el empleo simultáneo de otros fármacos hipolipemiantes, lo que resalta el potencial efecto del tratamiento de manera aislada.

El mecanismo de acción observado incluyó la aceleración de la depuración de triglicéridos, atribuible a la disminución en la actividad de dos proteínas, ApoC3 y ANGPTL3, que habitualmente actúan enlenteciendo este proceso. Además, los análisis no indicaron alteraciones relevantes en la expresión génica de ABCA1 y ABCG1 en células sanguíneas, dos marcadores relacionados con el transporte inverso de colesterol, lo que sugiere que las rutas de depuración protectora del colesterol se mantuvieron estables.

Nature Medicine informó que estos resultados avalan el potencial del TLC-2716 para convertirse en una nueva alternativa terapéutica, sumando una opción complementaria a los enfoques convencionales para el control de los triglicéridos elevados y otras alteraciones metabólicas. Actualmente, los datos obtenidos en la fase 1 justifican la continuación de investigaciones en estudios de fase 2 que incluyan a pacientes con hipertrigliceridemia y enfermedad hepática por acumulación de grasa, designada como MASLD.

El compuesto TLC-2716, administrado por vía oral, actúa sobre el receptor LXR al inducir el efecto contrario al producido normalmente por la activación de este receptor. A diferencia de los antagonistas, que impiden la acción del receptor, el agonista inverso modula su actividad de manera opuesta, resultando en una disminución dirigida de los triglicéridos sin interferir con las vías protectoras del colesterol. De acuerdo con Nature Medicine, este abordaje selectivo podría mitigar los riesgos asociados a la inhibición generalizada de LXR, al tiempo que aborda eficazmente los factores implicados en múltiples patologías metabólicas.

La primera evidencia de eficacia en humanos, junto con su perfil de tolerabilidad y su acción dirigida sobre tejidos específicos, posiciona a TLC-2716 como una propuesta prometedora para el futuro manejo de enfermedades caracterizadas por la alteración lipídica. Según los resultados divulgados, será necesario avanzar a ensayos más extensos y con poblaciones concretas para determinar su impacto clínico definitivo y su seguridad a largo plazo.