Identifican un trastorno neurológico infantil causado por una mutación genética nunca antes descrita

Un equipo de científicos de Israel y Francia identificó un trastorno neurológico infantil nunca antes descrito, causado por mutaciones en el gen PEDS1.

El hallazgo se publicó en Nature Neuroscience y abre un camino para entender cuadros graves que hasta ahora no tenían explicación.

La investigación estuvo liderada por Sagiv Shifman desde la Universidad Hebrea de Jerusalén, junto a Binnaz Yalcin del INSERM en Francia.

Cuando el desarrollo se detiene

Durante años, médicos y especialistas buscaron respuestas para entender por qué algunos cerebros dejan de crecer o muestran retrasos severos.

Sin una causa genética clara, los diagnósticos quedaban incompletos. El estudio se propuso rastrear el origen de estos cuadros en el ADN, para descubrir qué genes resultan imprescindibles en la transformación de células madre en neuronas.

El equipo recurrió a la técnica de edición genética CRISPR, una herramienta que permite “apagar” genes de manera precisa.

El objetivo principal fue construir un mapa de los genes necesarios para el desarrollo cerebral temprano, una información clave para entender el origen de muchas enfermedades neurológicas infantiles.

La hipótesis fue que existen cientos de genes cuya ausencia puede generar trastornos graves, muchos de ellos aún no asociados a síndromes conocidos.

Los investigadores consideraron que un mapa detallado de estos genes podría ser clave para interpretar variantes genéticas en pacientes pediátricos sin diagnóstico.

El mapa genético y el papel de PEDS1

Para identificar los genes clave, el equipo empleó pantallas de edición genética CRISPR en células madre embrionarias de ratón.

El proceso abordó tres etapas del desarrollo: el estadio embrionario, la transición a células precursoras neurales y la maduración en neuronas.

El análisis de más de 20.000 genes mostró que 331 resultan esenciales para la formación de neuronas y 110 restringen el crecimiento cerebral. Toda la información quedó disponible en una base de datos interactiva de acceso libre.

El gen PEDS1 se volvió el foco del hallazgo. Los investigadores hallaron una mutación rara en dos familias, cuyos hijos presentaban microcefalia, cataratas congénitas y retraso global del desarrollo.

“La presencia de microcefalia en ambos individuos afectados y en ratones deficientes en Peds1 respalda un papel para Peds1 en la proliferación y diferenciación de progenitores neuronales”, afirmaron los científicos.

En los modelos animales, la falta de PEDS1 aceleró la salida del ciclo celular y redujo la proliferación de precursores neuronales.

La alteración de PEDS1 modificó la expresión de más de mil genes, afectando rutas esenciales para la migración y diferenciación neuronal.

Los niños evaluados también presentaban infecciones respiratorias frecuentes, convulsiones y anomalías cerebrales en los estudios de imagen.

“Las características clínicas compartidas entre los dos casos identificados respaldan la patogenicidad de la variante LoF de PEDS1. Nuestros hallazgos establecen a PEDS1 como causa de un trastorno del neurodesarrollo autosómico recesivo”, escribieron.

El equipo demostró que el tipo de gen afectado puede anticipar el patrón de herencia de estos síndromes: los trastornos ligados a genes metabólicos como PEDS1 suelen ser recesivos, mientras que los relacionados con la regulación de otros genes tienden a ser dominantes.

El mapa genético también ayuda a distinguir entre genes que producen autismo y los que provocan retraso global del desarrollo.

Los esenciales en todo el proceso suelen asociarse al retraso, mientras que los críticos en etapas específicas se vinculan principalmente con el autismo.

La base de datos ya está disponible para la comunidad científica. Se hizo con la idea de que se acelere la búsqueda de diagnósticos y el análisis de nuevos casos.

Recomendaciones, límites y futuro

Tras los resultados, los investigadores aconsejaron usar el mapa genético para orientar el diagnóstico molecular de trastornos neurológicos infantiles y guiar a las familias en el asesoramiento genético.

Advirtieron sobre el uso de células de ratón, que podría no contemplar todos los detalles del desarrollo cerebral humano. También aclararon que la diferenciación celular en laboratorio no refleja toda la complejidad de un cerebro en formación.

Sin embargo, destacaron la importancia de presentar un mapa genómico de genes críticos para la diferenciación neural, que aporta nuevas perspectivas sobre las vías del neurodesarrollo y los modos de herencia en los trastornos neurológicos.

Los resultados dejaron abierta la posibilidad de que la base de datos ayude a resolver cuadros clínicos sin causa conocida y a descubrir nuevos síndromes genéticos.

El profesor Sagiv Shifman, coautor e investigadores la Facultad de Matemáticas y Ciencias Naturales de la Universidad Hebrea, explicó: “Al rastrear la diferenciación de células madre embrionarias en células nerviosas y desactivar de manera sistemática casi todos los genes del genoma, creamos un mapa de los genes esenciales para el desarrollo cerebral”.

Ese mapa puede ayudar a entender mejor cómo se forma el cerebro e identificar genes relacionados con trastornos del neurodesarrollo que aún no se han descubierto.

“Identificar a PEDS1 como causa genética de discapacidad en el desarrollo infantil y aclarar su función abre la puerta a diagnósticos más precisos y al asesoramiento genético para las familias, y podría, en el futuro, apoyar el desarrollo de tratamientos dirigidos”, subrayó.