Científicos de Harvard diseñaron un chip para estudiar la infección intestinal por COVID-19

La mayoría de las personas que adquieren la infección por el coronavirus sufren la pérdida del gusto o del olfato, la tos, el dolor de garganta, y la dificultad para respirar, como los síntomas más frecuentes. Pero un 60% de los pacientes infectados por el virus también presentan síntomas gastrointestinales como náuseas, diarrea y dolor de estómago.

Un equipo de investigadores del Instituto Wyss de la Universidad de Harvard, el Instituto de Tecnología de Massachusetts (MIT) y otras instituciones de los Estados Unidos desarrollaron un chip que permite estudiar qué ocurre en el intestino cuando una persona tiene COVID-19 y permite indicar mejores tratamientos para cada paciente.

La infección del intestino expresa altos niveles de la proteína receptora ACE2 que el virus utiliza para entrar en las células. Se correlaciona con casos más graves de COVID-19, pero las interacciones exactas entre el virus y el tejido intestinal son difíciles de estudiar en pacientes humanos. Los modelos animales, aunque útiles, no reflejan plenamente cómo reaccionan los órganos humanos a la infección por patógenos.

Para resolver ese problema, los científicos de Harvard y de otras organizaciones asociadas en Boston utilizaron un chip sobre el intestino humano para estudiar la infección por coronavirus y los posibles tratamientos. El chip se usa en un entorno que imita el intestino humano con más eficacia que las células cultivadas en una placa.

Hicieron esta experimentación: infectaron al chip con un coronavirus llamado NL63 que causa el resfriado común. Ese virus -al igual que el coronavirus SARS-CoV-2- utiliza el receptor ACE2 para entrar en las células, y luego los científicos probaron los efectos de varios fármacos que se han propuesto para tratar la infección COVID-19.

Los científicos descubrieron que un fármaco llamado nafamostat reducía la infección, mientras que el fármaco remdesivir, que se ha utilizado para tratar a los pacientes de COVID-19, no reducía la infección y en realidad dañaba el tejido intestinal. Este nuevo modelo preclínico, que podría utilizarse para identificar fármacos que puedan atacar los síntomas gastrointestinales asociados tanto al resfriado común como a las infecciones por el virus del SARS-CoV-2 en el futuro, describieron los investigadores en la revista especializada Frontiers in Pharmacology.

El chip intestinal tiene el tamaño aproximado de una memoria USB para la computadora y está fabricado con un polímero transparente y flexible por el que discurren dos canales paralelos.

Un canal está revestido con células de vasos sanguíneos humanos y el otro con células de revestimiento intestinal humanas. Una membrana permeable entre los dos canales garantiza que las células puedan intercambiar mensajeros moleculares y que las sustancias puedan llegar a la sangre a través del intestino, imitando la digestión. Los tejidos del chip intestinal se estiran y se liberan repetidamente para recrear los movimientos rítmicos provocados por las contracciones musculares del tracto gastrointestinal.

Además de la ACE2, se sabe que otra proteína de membrana llamada TMPRSS2 interviene en la infección por coronavirus. El equipo de investigación liderado por los científicos de Harvard introdujo al coronavirus NL63 en el canal revestido de células intestinales y observó lo que ocurría. El chip intestinal mostró signos de infección: la capa de células intestinales se volvió “permeable”, ya que las conexiones entre ellas se vieron comprometidas por el virus.

Para intentar curar la infección, los investigadores administraron nafamostat, que es un fármaco anticoagulante de acción corta, en el canal revestido de células de los vasos sanguíneos. Como era de esperar, el nafamostat redujo significativamente la cantidad de virus presente en el chip intestinal 24 horas después de la infección, aunque no restauró la integridad de las conexiones entre las células.

A continuación, el equipo probó el mismo experimento y utilizó remdesivir. Para su sorpresa, descubrieron que el remdesivir no reducía la cantidad de virus en el chip, y además dañaba las células del canal del vaso sanguíneo, haciendo que se desprendieran casi por completo de la pared del canal. “Nos sorprendió que el remdesivir mostrara una toxicidad tan clara en el tejido vascular del chip del intestino”, dijo la coautora Girija Goyal, investigadora principal del Instituto Wyss, en la revista Gazette Harvard que es la publicación oficial de la universidad estadounidense.

“En los ensayos clínicos de remdesivir se han notificado anteriormente síntomas gastrointestinales, y este modelo nos ofrece ahora una ventana a las causas subyacentes de esos síntomas. También podría ayudarnos a comprender mejor la eficacia y toxicidad de otros fármacos similares”, afirmó la investigadora.

Una vez comprobado que su chip intestinal podía modelar con éxito las interacciones entre los virus, los fármacos y el intestino, el equipo probó una serie de otros fármacos que se toman por vía oral, como el toremifeno, el nelfinavir, la clofazimina y el fenofibrato. Esos fármacos han demostrado inhibir la infección por el SARS-CoV-2 y otros virus in vitro. De ellos, sólo el toremifeno mostró una eficacia similar a la del nafamostat en la reducción de la carga viral NL63.

Como el sistema inmune interactúa tanto con los patógenos como con los fármacos a través de la respuesta inflamatoria, los investigadores introdujeron entonces una mezcla de células inmunitarias humanas denominadas células mononucleares de sangre periférica (PBMC) en el canal de vasos sanguíneos del chip intestinal para estudiar este proceso. Comprobaron que en los chips infectados con NL63 se adherían más a las células PBMC a la pared de los vasos sanguíneos que en los chips no infectados, y que las células de los vasos sanguíneos resultaban dañadas por ello.

También observaron que la infección por el virus NL63 provocaba la secreción de múltiples citoquinas inflamatorias que indicaban al organismo que reclutara células inmunitarias en el lugar de la infección. El pretratamiento del chip intestinal con nafamostat antes de la introducción del virus y las PBMC redujo la secreción de algunas citocinas, pero no mitigó el daño de los vasos sanguíneos ni suprimió por completo la respuesta inflamatoria. Sin embargo, el pretratamiento con nafamostat aumentó la producción de una proteína antimicrobiana llamada lipocalina-2. Esto implica que este tipo de proteína podría desempeñar un papel en la respuesta celular a las infecciones por coronavirus.

La investigación de Harvard contó con el apoyo de la Agencia de Proyectos de Investigación Avanzada de Defensa (DARPA) en el marco del Acuerdo de Cooperación HR0011-20-2-0-040, los Institutos Nacionales de Salud (UH3-HL141797), la Fundación Bill y Melinda Gates y el Instituto Wyss de Ingeniería Inspirada en la Biología de la Universidad de Harvard.

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