Un equipo internacional de investigadores ha descubierto cómo el colesterol puede alterar el funcionamiento interno del corazón al acumularse en las mitocondrias de los cardiomiocitos, y ha desarrollado una inmunoterapia experimental capaz de revertir este proceso y restaurar la producción de energía celular.
El estudio, que acaba de publicarse en la revista 'Journal of Lipid Research', ha sido liderado por la investigadora Vicenta Llorente, del grupo Lipidos y Patologia Cardiovascular del Instituto de Investigaciones Biomédicas de Barcelona del CSIC (IIBB-CSIC), delInstituto de Investigación Sant Pau (IR Sant Pau), y del CIBERCV.
El corazón necesita un aporte alto y constante de energía, y depende de la eficiencia de sus mitocondrias para mantener la contracción continua del músculo cardíaco. De hecho, los cardiomiocitos (células del músculo cardíaco) están entre las células humanas más ricas en mitocondrias: casi una tercera parte de su volumen son mitocondrias. Estas transforman los nutrientes en energía mediante un proceso llamado fosforilación oxidativa, esencial para el funcionamiento cardíaco.
Diversos estudios han señalado que, en condiciones metabólicas alteradas, como la obesidad, la diabetes o la hipercolesterolemia, se produce una disfunción mitocondrial progresiva que agrava la insuficiencia cardíaca. Ahora, este trabajo identifica por primera vez un mecanismo celular preciso mediante el cual los ésteres de colesterol, transportados por las lipoproteínas, penetran en los cardiomiocitos y terminan acumulándose dentro de las mitocondrias, en las cuales generan alteraciones estructurales y funcionales.
Los investigadores han demostrado que el receptor LRP1, una proteína ubicada en la membrana celular de los cardiomiocitos, es el principal responsable de llevar el colesterol esterificado desde las lipoproteínas hasta el interior de los cardiomiocitos.
En condiciones de lipotoxicidad, este colesterol llega a acumularse en las membranas y en el interior de las mitocondrias. El resultado es una disrupción en la arquitectura mitocondrial, la alteración de la cadena respiratoria y una pérdida significativa de capacidad para producir energía.
"Hemos evidenciado un mecanismo que hasta ahora no se conocía: el colesterol que transportan las lipoproteínas no solo afecta a los vasos o se deposita en placas, sino que llega a penetrar en las mitocondrias del corazón. La acumulación de colesterol esterificado en las mitocondrias compromete la respiración celular y, con ello, la función del propio corazón", ha señalado Vicenta Llorente, investigadora del CSIC, líder del estudio y coordinadora de los grupos del CIBERCV y CIBERdem en el IIBB-CSIC y el IR Sant Pau.
Para hacer frente a este mecanismo perjudicial, el equipo ha desarrollado una inmunoterapia experimental basada en anticuerpos monoclonales dirigidos específicamente contra el dominio P3 del receptor LRP1. Esta estrategia consigue un bloqueo selectivo que impide que el receptor LRP1 transfiera los ésteres de colesterol, transportados en la sangre por las lipoproteínas, hacia el interior de la célula, deteniendo así su transporte y acumulación en las mitocondrias.
ANTICUERPOS ANTI-P3: UNA SOLUCIÓN EXPERIMENTAL CON GRAN POTENCIAL
Los ensayos realizados en un modelo experimental de conejo con un perfil lipídico y lipoproteico similar al de humanos han demostrado que esta inmunoterapia es capaz de reducir significativamente la carga lipídica mitocondrial, y en particular el contenido de ésteres de colesterol.
Como consecuencia directa, se observa la restauración de la arquitectura mitocondrial, incluyendo la recuperación de las crestas mitocondriales, estructuras clave para la respiración celular. Además, la terapia mejora la eficiencia de la fosforilación oxidativa y normaliza la producción de ATP, la molécula energética que alimenta la contracción del corazón.
Otro efecto observado tras el tratamiento con los anticuerpos anti-P3 es la mejora en la dinámica de interacción entre las mitocondrias y las gotas lipídicas del citoplasma, lo que refleja una reorganización funcional del metabolismo celular.
Este enfoque terapéutico, innovador y altamente dirigido, no solo detiene el daño causado por la acumulación de colesterol, sino que revierte sus efectos sobre la maquinaria energética del corazón. Según los investigadores, esta estrategia podría aplicarse en un futuro al tratamiento de diversas patologías cardiovasculares en las que el perfil lipídico alterado favorece el depósito intracelular de colesterol, como ocurre en la obesidad, la isquemia miocárdica o la hipercolesterolemia crónica.
"Nuestro tratamiento experimental permite actuar en el corazón a un nivel en el que hasta ahora no se intervenía: dentro de la célula, dentro de las mitocondrias, allí donde se gesta la energía vital del músculo cardíaco", ha destacado Llorente.
El trabajo se ha hecho en colaboración con investigadores del CIBERDEM, del Instituto de Biología Molecular de Barcelona del CSIC (IBMB-CSIC), la Universitat de Barcelona (UB), la Universidad Autònoma de Barcelona (UAB), la Universidad de California (EEUU) y la Universidad de Toulouse (Francia).
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