Un hallazgo sobre el funcionamiento de las proteínas podría explicar algunos trastornos genéticos raros

* Este contenido fue producido por expertos del Instituto Weizmann de Ciencias, uno de los centros más importantes del mundo de investigación básica multidisciplinaria en el campo de las ciencias naturales y exactas, situado en la ciudad de Rejovot, Israel.

La membrana grasa que rodea cada célula viva es un entorno vibrante donde tienen lugar innumerables procesos biológicos. Esta membrana protege a la célula de su entorno y la divide en compartimentos internos; es responsable del metabolismo, la producción de energía, la comunicación con otras células y mucho más. La mayoría de estos procesos son realizados por proteínas incrustadas dentro de la membrana celular.

En un nuevo estudio publicado recientemente en Nature Communications, investigadores del laboratorio del Dr. Nir Fluman en el Instituto de Ciencias Weizmann revelaron que miles de proteínas dependen de sus “colas” para incrustarse con éxito dentro de la membrana y realizar sus funciones. Los investigadores demostraron además que los cambios en esas colas podrían ser responsables de trastornos genéticos raros en humanos.

Aunque algunas proteínas solo cruzan la membrana una vez, muchas lo hacen varias veces, como un hilo que se teje en un trozo de tela. Estas proteínas están formadas por tres elementos estructurales: hélices incrustadas en el interior de la membrana, bucles que conectan estas hélices y colas, los “extremos del hilo” de las proteínas que se encuentran al principio de la primera hélice y al final de la última. El mecanismo similar al de una máquina de coser que teje la mayoría de las hélices de proteínas en la membrana fue descifrado hace décadas.

Como parte del proceso de incrustación, el ribosoma (la máquina de producción de proteínas de la célula) se adhiere a la membrana y, cada vez que una hélice se sale de la línea de producción porque se está produciendo la siguiente hélice en la cadena, la máquina de coser la atrapa y la teje en la membrana. Sin embargo, pueden surgir problemas en la última etapa del proceso, cuando la hélice final queda atascada en la tubería y es inaccesible para la máquina de coser. Si esa hélice no se puede tejer con éxito en la membrana de la célula, la proteína entera no funcionará.

Las proteínas que atraviesan la membrana celular al menos tres veces son relativamente comunes en la naturaleza: existen alrededor de 2.500 de estas proteínas en los seres humanos, alrededor de 800 en la levadura de cerveza y aproximadamente 700 en la bacteria E. coli.

En el nuevo estudio, dirigido por los doctores Ilya Kalinin y Hadas Peled-Zehavi del laboratorio de Fluman en el Departamento de Ciencias Biomoleculares de Weizmann, los investigadores trataron de descubrir la solución evolutiva al problema de la hélice final. Ya se sabía que algunas proteínas tienen una solución incorporada: sus colas son lo suficientemente largas como para garantizar que, cuando se producen, la última hélice se empuje fuera de la línea de producción para que pueda tejerse con éxito en la membrana antes de que finalice la producción de la proteína. En cambio, muchas proteínas —alrededor de 1.400 en el cuerpo humano— no tienen tanta suerte: sus colas son simplemente demasiado cortas.

Los investigadores descubrieron que durante el proceso evolutivo estas colas cortas desarrollaron propiedades hidrofóbicas, es decir, repelen el agua y se sienten fuertemente atraídas por los lípidos grasos. Esto podría haberles ayudado a cruzar desde el lado interno de la membrana grasa hasta su exterior, alojando así la hélice final dentro de la membrana. Sin embargo, debido al grosor de la membrana grasa, el aumento de las propiedades hidrofóbicas por sí solo no es suficiente; se necesita un proceso adicional para ayudar a las colas a atravesar la membrana. Para identificar este proceso, los investigadores silenciaron, uno por uno, todos los mecanismos involucrados, y descubrieron que la interrupción de una proteína llamada YidC impedía que la hélice final se tejiera en la membrana.

El descubrimiento del YidC explica por qué, en el curso de la evolución, las colas cortas adquirieron características hidrofóbicas. A diferencia del mecanismo de la máquina de coser, que transporta indiscriminadamente secciones de proteínas a través de la membrana utilizando un canal que asegura su paso, el YidC aplana una cierta parte de la membrana ancha y grasa, ayudando así a que solo las secciones que ya son naturalmente hidrofóbicas atraviesen la membrana con mayor facilidad. Esto resuelve eficazmente el problema de la hélice final.

Con estos hallazgos, los investigadores decidieron examinar si los problemas con las colas cortas podían explicar algunas de las enfermedades genéticas raras en humanos. Utilizando una base de datos que contenía secuencias genéticas del ADN de los pacientes, identificaron cinco enfermedades genéticas causadas por mutaciones que resultaron en la pérdida de propiedades hidrofóbicas en la cola corta, incluyendo un defecto genético raro vinculado a la epilepsia y otro conectado a una condición inflamatoria.

Los investigadores pudieron rastrear los mecanismos de dos de las enfermedades y se dieron cuenta de que en ambas, las células no lograban tejer la hélice final de las proteínas, lo que hacía que estas se volvieran disfuncionales. Además, estas proteínas no podían llegar a su destino correcto (un orgánulo celular en el que se supone que deben funcionar) y se encontraban en su lugar dentro de otro orgánulo que maneja proteínas defectuosas.

“Miles de mutaciones en las proteínas de membrana provocan enfermedades humanas, y no comprendemos la mayoría de ellas”, afirma Fluman. “Si podemos descubrir qué secuencias proteínicas son importantes para que estas proteínas lleguen a la membrana y puedan funcionar (como hicimos al aclarar la dinámica de las colas cortas), podremos comprender mejor estas misteriosas enfermedades genéticas y buscar tratamientos efectivos”.

También participaron en el estudio Alon Barshap, Shai Tamari, Yarden Weiss y la Dra. Reinat Nevo del Departamento de Ciencias Biomoleculares de Weizmann.