El futuro de la inmunoterapia contra el cáncer: cómo es el prometedor avance con anticuerpos para combatir tumores

* Este contenido fue producido por expertos del Instituto Weizmann de Ciencias, uno de los centros más importantes del mundo de investigación básica multidisciplinaria en el campo de las ciencias naturales y exactas, situado en la ciudad de Rejovot, Israel.

En la carretera, al pisar el acelerador o el freno se controla la velocidad del coche. Esto también ocurre en nuestro cuerpo, al impulsar una respuesta inmunitaria. Al igual que los conductores humanos, los anticuerpos tienen un “pie”, una especie de extremidad molecular que “aprieta” los pedales del acelerador y del freno. Esos pedales son receptores en las membranas externas de las células inmunitarias: cuando un pie de anticuerpo se une a uno de estos pedales, puede acelerar la respuesta inmunitaria o ralentizarla. Entre sus otros usos, los anticuerpos se emplean en una nueva generación de tratamientos contra el cáncer conocidos como inmunoterapia, que aprovechan las capacidades naturales del sistema inmunitario para combatir los tumores malignos. Y en lo que respecta a estos anticuerpos que luchan contra el cáncer, la velocidad es esencial.

Un nuevo estudio, realizado por un equipo de investigadores encabezado por el Dr. Rony Dahan del Instituto de Ciencias Weizmann, reveló que un pequeño cambio molecular en un anticuerpo común de inmunoterapia podría permitirle unirse mejor a ciertos receptores del “acelerador”, acelerando así la respuesta inmunitaria contra el cáncer. El estudio, publicado en Science Immunology , también muestra que agregar un segundo anticuerpo, uno que bloquee los receptores inhibidores, puede mejorar la eficacia de los tratamientos contra el cáncer.

En 2016, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos aprobó un innovador tratamiento de inmunoterapia que utiliza anticuerpos para bloquear una proteína llamada PD-L1. Las células cancerosas pueden aprovechar la PD-L1 para suprimir la respuesta inmunitaria contra ellas al “agotar” las células T que combaten el cáncer. Los anticuerpos que se utilizan actualmente fueron diseñados para funcionar de manera directa: neutralizan la PD-L1, impidiendo así que se una a las células T y las agote.

En un estudio anterior, Dahan descubrió que los anticuerpos contra PD-L1 también podían actuar de manera indirecta, no solo neutralizando la proteína, sino también uniéndose a los receptores de las células inmunitarias y activándolos contra las células cancerosas que expresan PD-L1. Ese estudio, que sugería que los anticuerpos mejoraban la eficacia del tratamiento, se llevó a cabo con anticuerpos de ratón, en lugar de la versión humana que se utiliza en los tratamientos contra el cáncer.

En el nuevo estudio, Dahan y su equipo del Departamento de Inmunología de Sistemas de Weizmann comprobaron si los resultados eran válidos para los medicamentos destinados a los seres humanos. Para ello, los científicos utilizaron los denominados ratones humanizados, en los que se reemplazó mediante ingeniería genética los genes de los receptores de anticuerpos de ratón por genes humanos. Después de inducir tumores en estos ratones, los científicos los trataron con dos anticuerpos de uso clínico: uno que no puede unirse a los receptores de las células inmunitarias (el fármaco atezolizumab) y otro que sí puede (el fármaco avelumab).

Dirigido por el estudiante de investigación Noy Cohen Saban, el equipo siguió la tasa de crecimiento de los tumores en los dos grupos de ratones. Como los científicos sabían que los anticuerpos de unión también activaban las células inmunitarias que luchan contra el cáncer, se sorprendieron al descubrir que no había diferencias significativas entre los grupos. ¿Por qué la versión humana del fármaco no funcionó como lo había hecho en los ratones normales?

Los investigadores sabían, por estudios anteriores, que si bien la unión de los anticuerpos a la mayoría de los receptores actúa como un acelerador que mejora la respuesta inmunitaria, hay un receptor que actúa como pedal de freno y la unión a este inhibe la respuesta. Un análisis más detallado reveló que, en comparación con células similares de otros órganos, había muchos más de estos receptores de pedal de freno en ciertas células inmunitarias del microambiente del tumor. Ese fenómeno también se observó en tumores humanos. En muestras de tumores de cáncer de piel y riñón, que se obtuvieron a través de la Universidad de Michigan, los científicos identificaron un aumento de la expresión de los receptores inmunosupresores.

En otras palabras, a pesar del efecto estimulante del fármaco sobre el sistema inmunológico, el efecto total fue algo así como pisar el acelerador y el freno al mismo tiempo. Una vez que los científicos se dieron cuenta de lo que estaba sucediendo, volvieron a intentar el experimento, esta vez administrando a los ratones un tratamiento combinado de avelumab y un segundo anticuerpo que había demostrado inhibir los receptores inmunosupresores. Al liberar el pie del freno del sistema inmunológico, el tratamiento contra el cáncer fue mucho más eficaz.

Los investigadores pensaron que podrían lograr que los anticuerpos fueran aún más eficaces si los obligaban a presionar más fuerte el acelerador, es decir, buscaron una forma de hacer que los “pies” de los anticuerpos se unieran más firmemente a los receptores que potencian el sistema inmunitario. Crearon un pequeño cambio en una molécula de azúcar asociada con el pie del anticuerpo, un cambio que puede aumentar once veces la afinidad de unión de un anticuerpo. Y, de hecho, después del tratamiento con los nuevos anticuerpos mejorados, el tamaño de los tumores en los ratones humanizados fue menor y el tiempo de supervivencia promedio de los ratones tratados fue mayor.

Por último, el equipo investigó el mecanismo de acción responsable del éxito de su anticuerpo mejorado. Descubrieron que este anticuerpo confería al tratamiento contra el cáncer una doble ventaja: era capaz de aumentar la cantidad de células T que penetraban en el tumor y de reducir la cantidad de ciertas células mieloides, células inmunitarias que inhiben la respuesta anticancerígena en el microambiente del tumor.

“Los resultados de esta investigación podrían pasar rápidamente del laboratorio a la práctica clínica para mejorar los medicamentos que ya están disponibles para los pacientes con cáncer”, afirma Dahan. “Además, el descubrimiento de anticuerpos mejorados que actúan sobre células inmunitarias distintas de las células T crea una oportunidad para utilizarlos en tratamientos para ciertos cánceres aún incurables en los que las terapias dirigidas a las células T son ineficaces”.

Los siguientes investigadores también participaron en el estudio: Dr. Adam Yalin, Dr. Tomer Landsberger, Dr. Ran Salomon, Dr. Tali Feferman y Prof. Ido Amit del Departamento de Inmunología de Sistemas de Weizmann; y el profesor Ajjai Alva de la Universidad de Michigan.

El Dr. Rony Dahan es el titular de la Cátedra de Desarrollo Profesional Rina Gudinski.

La investigación del Dr. Dahan cuenta con el apoyo del Instituto Dwek para la Investigación de Terapia del Cáncer; el Fondo del 75º Aniversario David E. Stone y Sheri Hirschfield Stone; Miel de Botton; los donantes de la Asociación Garvan - Weizmann; y Elie Hirschfeld y la Dra. Sarah Schlesinger.