En los cerebros humanos de adultos, el hipocampo genera nuevas neuronas (neuronas nacidas en adultos o ABN) a lo largo de la vida, lo que ayuda a mantener la memoria y regular las emociones. Los científicos llaman a este proceso “neurogénesis del hipocampo adulto (AHN)”. En las personas con enfermedad de Alzheimer (EA), este mecanismo se ve afectado, lo que lleva a una producción reducida de ABN con peores cualidades.
Dado que los pacientes con Alzheimer a menudo desarrollan tanto síntomas cognitivos (como la pérdida de la memoria) como no cognitivos (como la ansiedad y la depresión), la AHN desempeña un papel fundamental, ya que es una forma de ayudar a los pacientes con esta enfermedad neurodegenerativa a lograr el alivio de estos indicios e, incluso, podría restaurar la AHN.
El trabajo, recientemente publicado en la revista Cell Stem, y realizado por científicos de la Facultad de Medicina de la Universidad de Carolina del Norte (UNC) en Estados Unidos, demostró que la estimulación de una región del cerebro llamada núcleo supramamilar (SuM) ubicada en el hipotálamo, mejoró efectivamente las neuronas nacidas en adultos en los cerebros de ratones con Alzheimer.
Es que después de la estimulación modelada de SuM, los cerebros con AD desarrollaron más nuevas neuronas con cualidades mejoradas. Es importante destacar que esta activación de células modificadas restauró los déficits cognitivos y afectivos en modelos de ratones con Alzheimer.
Ha sido una pregunta de larga data si la neurogénesis del hipocampo adulto puede mejorar lo suficiente en los cerebros con EA deteriorados para mejorar la función cerebral. Un punto importante a considerar cuando se abordan estas preguntas es la neurogénesis del hipocampo de bajo nivel, que se vuelve aún más baja en los pacientes con EA.
Una experiencia positiva
Mediante la manipulación de una pequeña cantidad de ABN en el cerebro con Alzheimer, demostramos que se puede dar la respuesta cognitiva incluso en presencia de esta patología, y estas neuronas mejoradas son importantes para la restauración de los comportamientos y la función del hipocampo.
Con el objetivo de mejorar los ABN en cerebros con Alzheimer, se adoptó una elegante estrategia de mejora de dos pasos al estimular primero el núcleo supramamilar utilizando un paradigma optogenético modelado (una combinación de métodos genéticos y ópticos) con el fin de promover la generación y las propiedades de desarrollo de neuronas nacidas en adultos, seguido de estimular aún más esa actividad usando quimiogenética.
La optogenética implica el uso de la luz para alterar la actividad de las células cerebrales que expresan genes de opsina (proteínas de membranas) sensibles a la luz. La quimiogenética implica el uso de moléculas inertes para alterar la actividad de las células cerebrales que expresan los receptores del diseñador.
Curiosamente, la estimulación del núcleo supramamilar sola o la activación de las neuronas nacidas en adultos sin aquél impulso no logró restaurar los déficits de comportamiento en ratones con Alzheimer. Estos resultados sugieren que se requiere una mejora multinivel de esas neuronas, es decir, aumentar su número, mejorar sus propiedades de desarrollo y aumentar su actividad, para lograr sus beneficios terapéuticos en los cerebros con la patología.
Y al analizar más a fondo los cambios de proteínas en el hipocampo de ratones con Alzheimer, en respuesta a la activación de ABN mejorados con SuM, se encontró que varias vías de proteínas bien conocidas se activaron dentro de las células. Estas incluyen algunas importantes para la plasticidad sináptica que permiten una mejor comunicación entre ellas, así como valiosas para la fagocitosis de la microglía no neuronal que permiten la limpieza eficiente de la placa.
Es sorprendente que la mejora multinivel de las neuronas nacidas en adultos a través de estimulaciones combinadas permita que un número tan pequeño de ABN haga una contribución funcional profunda en los cerebros enfermos. Estamos ansiosos por descubrir los mecanismos que subyacen a estos efectos beneficiosos.
Se necesitarán esfuerzos futuros para desarrollar fármacos que imiten estos resultados beneficiosos mediados por la activación de ABN mejorados con SuM. En última instancia, la esperanza es encontrar terapias de primer nivel altamente específicas para tratar la enfermedad de Alzheimer y la demencia relacionada. De la investigación fueron parte: Ya-Dong Li, Yan-Jia Luo, Ling Xie, Dalton S, Tara, Ryan N. Sheehy, Llibo Zhang, León G. Coleman y Xian Chen.
* Juan Song, autor principal, PhD, profesor asociado de farmacología e investigador distinguido Jeffrey Houpt en la Universidad de Carolina del Norte (UNC)
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