Un fármaco experimental logró una remisión completa del cáncer en 18 pacientes: cómo funciona

La leucemia mieloide aguda es una enfermedad que se inicia en la médula ósea, la parte blanda del interior de ciertos huesos, donde se producen las nuevas células sanguíneas. Con frecuencia, también pasa rápidamente a la sangre. Algunas veces se propaga a otras partes del cuerpo.

Para casos de pacientes con la leucemia mieloide aguda avanzada o que son resistentes al tratamiento, se está evaluando el uso de un nuevo fármaco conocido como “revumenib”. Hasta el momento, los resultados de un ensayo clínico en humanos de Fase I han sido prometedores. Logró una remisión completa del cáncer en 18 pacientes.

Aproximadamente el 40% de los pacientes con subtipos de leucemia aguda presentaron una respuesta completa lo que implicó la desaparición de todos los signos de cáncer. Los resultados de la investigación con el revumenib se presentaron a través de dos artículos publicados esta semana en la revista Nature.

La leucemia aguda suele caracterizarse por la mutación del gen de la nucleofosmina 1 (NPM1) o la reordenación del gen de la leucemia de linaje mixto 1 (KMT2Ar), y se ha demostrado que ambas alteraciones favorecen la progresión del cáncer.

Las tasas de supervivencia global son bajas y actualmente no existen tratamientos aprobados que se dirijan específicamente a esas alteraciones genéticas.

“Los dos subtipos genéticos de leucemia aguda implicados en esta investigación representan aproximadamente el 40% de todos los casos de leucemia mieloide aguda (LMA) en niños y adultos”, dijo Scott Armstrong, presidente del Centro de Cáncer Infantil y Trastornos de la Sangre Dana-Farber/Boston y coautor principal del artículo sobre la resistencia a revumenib.

“Se deben a una reordenación del gen MLL1 o a una mutación del gen NPM1. Ambos tipos dependen de una proteína llamada menina para mantener su crecimiento”, agregó.

Ya se habían realizado estudios preclínicos que habían demostrado que una proteína conocida como “menina” facilita la progresión de la leucemia aguda con mutación KMT2Ar o NPM1. Eso indicaba que la inhibición de la menina podría revertir la progresión del cáncer en este subconjunto de leucemias.

El doctor Ghayas Issa, del Centro Oncológico MD Anderson de la Universidad de Texas, Houston, trabajó con colegas como Eytan Stein, del Centro del Cáncer Memorial Sloan Kettering, y Richard Stone, de Instituto del Cáncer Dana-Farber.

En en uno de los estudios en Nature, reportaron los resultados del tratamiento con revumenib, que es un inhibidor selectivo de la menina, en 60 pacientes entre 2019 y 2022.

Informaron que la tasa de respuesta global (que incluye algún grado de remisión) fue del 53%. Además, se registró una tasa del 30% (18 de 60 pacientes) de remisión completa o remisión completa con recuperación hematológica parcial.

De estos 18 pacientes, el 78% presentaba una enfermedad residual indetectable tras casi dos meses de remisión. Estos resultados demuestran el potencial de los tratamientos con inhibidores de la menina para la leucemia aguda, según los investigadores

“Para los pacientes con leucemia aguda que se han sometido a varios tratamientos previos, se trata de un resultado muy alentador”, afirmó Armstrong. “Sin embargo, tras el segundo ciclo de tratamiento, algunos pacientes desarrollaron resistencia a revumenib”, reconoció.

En el segundo estudio publicado, Armstrong y colegas investigaron la aparición de resistencia selectiva a la inhibición de la menina. Identificaron mutaciones específicas en el gen MEN1 (que codifica la menina) que pueden provocar resistencia al tratamiento con revumenib mediante la alteración del sitio de unión al fármaco. Es decir, descubrieron mutaciones que podrían hacer que los pacientes no consigan una buena respuesta después de acceder al medicamento revumenib.

Estas mutaciones se detectaron en varios pacientes que inicialmente respondieron al tratamiento con revumenib, pero que no lograron mantener la respuesta clínica. La identificación de estas vías de escape del tratamiento proporciona información valiosa que será necesaria para mejorar los resultados de los pacientes en el futuro.

Lo que está claro es que el nuevo fármaco dirigido ha provocado remisiones en pacientes con una forma común de leucemia. También ha inducido a las células cancerosas a revelar uno de sus esquemas para resistir al fármaco.

El hallazgo proporciona “una prueba formal en pacientes de que la propia menina es un blanco terapéutico válido en ambos subtipos genéticos de leucemia mieloide aguda”, precisó Armstrong.

En cierto sentido, revumenib actúa como una especie de suero de la verdad sobre las células leucémicas: al someterlas a presión, las incita a expresar una de sus estrategias de supervivencia. “El hecho de que la célula se haya tomado tantas molestias para mutar MEN1 con el fin de sobrevivir es un claro indicio de que estamos atacando un objetivo en el que la célula realmente confía”, afirma Armstrong.

La capacidad de revumenib para estresar a las células de la leucemia hasta el punto de que desarrollen una mutación para seguir vivas es prueba de la eficacia del fármaco, prosigue. “Es la primera vez que se demuestra que un fármaco dirigido a un complejo proteico de unión a la cromatina ejerce ese grado de presión sobre el cáncer en un paciente humano”, afirmó.

Según Armstrong, el seguimiento del desarrollo de mutaciones en MEN1 y otros genes en pacientes con leucemia aguda permitiría a los médicos identificar a los pacientes con alto riesgo de recaída. Esos pacientes podrían entonces beneficiarse de un tratamiento adicional.

De acuerdo con el doctor Richard Stone, coautor de ambos estudios de Nature. “Ahora estamos preparados para magnificar el impacto de estos resultados realizando ensayos clínicos que combinen revumenib con quimioterapia estándar, así como con agentes novedosos, también basados en el trabajo preclínico”.

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