*Este contenido fue producido por expertos del Instituto Weizmann de Ciencias, uno de los centros más importantes del mundo de investigación básica multidisciplinaria en el campo de las ciencias naturales y exactas, situado en la ciudad de Rejovot, Israel.
Como un ave fénix que resurge de sus cenizas, el tejido cutáneo —y muchos tipos de tejido epitelial que recubren los órganos— responde a la destrucción con una notable capacidad de regeneración.
Este fenómeno, llamado proliferación compensatoria, fue identificado por primera vez en la década de 1970 en larvas de mosca, que regeneraron alas funcionales tras sufrir daños severos por radiación. Desde entonces, se ha observado en numerosas especies, incluidos los humanos, aunque su base molecular permanecía desconocida.
Un reciente estudio del Instituto Weizmann de Ciencias, publicado en Nature Communications, muestra que las mismas enzimas responsables de la destrucción celular —las caspasas— pueden conferir resistencia a la muerte en ciertas células, permitiendo que el tejido dañado no solo se regenere, sino que adquiera mayor resiliencia.
Este mecanismo, sin embargo, puede ser aprovechado por algunos tipos de cáncer, lo que explicaría la agresividad y resistencia de ciertos tumores tras el tratamiento. Los hallazgos abren la posibilidad de desarrollar terapias orientadas a acelerar la reparación de heridas y prevenir la recaída del cáncer.
El proceso más común de muerte celular en un organismo sano es la apoptosis: un suicidio programado que ocurre cuando una célula envejece, se daña o recibe señales para terminar su vida. Durante la apoptosis, una caspasa iniciadora activa caspasas efectoras, que destruyen las proteínas celulares.
En las últimas dos décadas, investigaciones —incluido el laboratorio del profesor Eli Arama del Departamento de Genética Molecular del Instituto Weizmann— han demostrado que las caspasas apoptóticas no solo inducen la muerte celular, sino que cumplen funciones esenciales para la vida. Estos resultados llevaron a Arama a proponer que las caspasas también podrían estar implicadas en la proliferación compensatoria.
El nuevo estudio, dirigido por la doctora Tslil Braun en el laboratorio de Arama, replicó el experimento original en larvas de mosca utilizando tecnología genética avanzada, lo que permitió rastrear la regeneración epitelial con un detalle inédito.
“Nos propusimos identificar células que presionan el botón de autodestrucción pero sobreviven de todos modos”, explicó Braun. El equipo empleó un sensor retardado para detectar células en las que se activó la caspasa iniciadora, pero que sobrevivieron a la radiación. Así identificaron una población denominada células DARE. Estas células no solo resistieron la radiación, sino que se multiplicaron, repararon el tejido afectado y regeneraron casi la mitad del mismo en 48 horas.
Junto a las células DARE, el estudio identificó otra población resistente a la muerte, las células NARE, que no mostraron activación de la caspasa iniciadora. Aunque las NARE contribuyen a la regeneración, su acción es insuficiente sin las DARE: al eliminarlas, la proliferación compensatoria desapareció. Además, el equipo descubrió que las células DARE se activan a partir de señales enviadas por células vecinas moribundas.
Al analizar cómo las células DARE sobreviven a la radiación que induce apoptosis en las demás, Arama observó que, aunque la caspasa iniciadora se activa, el proceso de muerte se detiene y no progresa. El equipo sospechó que una proteína conocida como motor molecular era responsable, ya que puede unir la caspasa iniciadora a la membrana celular e impedir la activación de las caspasas ejecutoras.
El silenciamiento de esta proteína condujo a la muerte de las células DARE y afectó la regeneración. La sobreexpresión de esta proteína se ha relacionado previamente con el crecimiento tumoral, lo que sugiere un posible mecanismo de evasión de la apoptosis en células cancerosas.
Se ha documentado que los tumores que reaparecen tras la radioterapia suelen mostrar mayor agresividad y resistencia al tratamiento. “Queríamos comprender si la resistencia a la muerte se mantiene en los descendientes de las células que sobrevivieron a la irradiación inicial”, afirmó Arama. El equipo comprobó que, tras una segunda irradiación, la cantidad de células muertas durante las primeras horas se redujo a la mitad y correspondía principalmente a la población NARE. Los descendientes de las células DARE resultaron ser siete veces más resistentes a la muerte celular que las células originales, lo que podría explicar la tenacidad de los tumores recurrentes.
El estudio también reveló que existe un delicado equilibrio entre reparación tisular y crecimiento controlado. Las células DARE promueven la proliferación de las NARE mediante señales de crecimiento, mientras que las NARE inhiben el desarrollo de las DARE a través de señales específicas. Este ciclo de retroalimentación negativa previene el crecimiento descontrolado durante la reparación.
“Esperamos que lo aprendido en el modelo de mosca sirva para comprender los mecanismos que equilibran el crecimiento y la resistencia a la muerte celular en tejidos humanos”, concluyó Arama. “Muchos cánceres surgen en células epiteliales que han perdido el control del crecimiento, y los tratamientos tradicionales buscan inducir su autodestrucción. Nuestros resultados ayudan a entender por qué estos tratamientos pueden fallar y sugieren estrategias para mejorar su eficacia, así como nuevas vías para acelerar la regeneración del tejido sano”.
Números científicos
Aunque la radioterapia se introdujo a fines del siglo XIX, continúa siendo una de las principales terapias contra el cáncer y se utiliza en entre el 50% y el 60% de los pacientes en alguna etapa de la enfermedad.
En el estudio participaron también Naama Afgin, las doctoras Lena Sapozhnikov y Keren Yacobi-Sharon del Departamento de Genética Molecular de Weizmann; el doctor Ehud Sivan del Departamento de Instalaciones Básicas de Ciencias de la Vida de Weizmann; el profesor Andreas Bergmann de la Facultad de Medicina Chan de UMass, Worcester, MA; y el profesor Luis Alberto Baena-López del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CBM), España.
Células que sobreviven a la destrucción, mecanismos compartidos entre la regeneración y el cáncer, y señales cruzadas que mantienen el equilibrio: así se reescribe la biología de la reparación tisular.
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