Las personas con obesidad serían más propensas a desarrollar cuadros graves de COVID

Tan solo en la región de las Américas, zona que cuenta con la prevalencia más alta de todas las regiones de la Organización Mundial de la Salud, el 62,5% de los adultos tiene sobrepeso u obesidad, la cual está asociada con un estado proinflamatorio y presenta un factor de riesgo significativo para el desarrollo de la enfermedad grave por coronavirus (COVID-19). Hasta la fecha, había información limitada sobre cómo la obesidad podría afectar las respuestas de las células inmunitarias en la infección.

Sin embargo, ahora los científicos del Instituto de Inmunología Terapéutica y Enfermedades Infecciosas de Cambridge (CITIID) y el Instituto Wellcome Sanger demostraron que, después del contagio por COVID, las células del revestimiento de los pulmones, las células nasales y las inmunitarias en la sangre muestran una respuesta inflamatoria atenuada en pacientes obesos, produciendo niveles subóptimos de moléculas necesarias para combatir la infección.

Desde el inicio de la pandemia, se registraron casi 760 millones de casos confirmados de infección por SARS-CoV-2, con unas 6,9 millones de muertes. Mientras que algunas personas tienen síntomas muy leves, o incluso ningún síntoma, otras presentan cuadros mucho más graves, incluido el síndrome de dificultad respiratoria aguda que requiere asistencia respiratoria. Uno de los principales factores de riesgo del COVID-19 grave es la obesidad, que se define como un índice de masa corporal (IMC) superior a 30.

Si bien este vínculo se ha demostrado en numerosos estudios epidemiológicos, hasta ahora no estaba claro por qué la obesidad debería aumentar el riesgo de una persona de padecer COVID-19 grave. Se pensó que una posible explicación era que la obesidad está relacionada con la inflamación: los estudios han demostrado que las personas obesas ya tienen niveles más altos de moléculas clave asociadas con la inflamación en la sangre.

¿Podría una respuesta inflamatoria hiperactiva explicar la conexión? Según Menna Clatworthy profesora de la Universidad de Cambridge, estudia las células inmunitarias de los tejidos en el CITIID y atiende a pacientes en el Addenbrooke’s Hospital, y parte de Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust, desentrañó algunos de estos aspectos, en especial la presencia de respuestas inflamatorias en el desarrollo de estos cuadros.

“Durante la pandemia, la mayoría de los pacientes más jóvenes que vi en las salas de COVID eran obesos. Dado lo que sabemos sobre la obesidad, si me hubieras preguntado por qué era así, habría dicho que lo más probable es que se deba a una inflamación excesiva. Lo que encontramos fue todo lo contrario”, explicó la especialista.

Sin inflamación es peor

Clatworthy y su equipo analizaron muestras de sangre y pulmón tomadas de 13 pacientes obesos con COVID-19 grave que requerían ventilación mecánica y tratamiento de cuidados intensivos, y 20 controles (personas con COVID-19 no obesos y otras sin COVID-19, pero sometidos a asistencia respiratoria). En todos los casos se incluyeron pacientes ingresados en la Unidad de Cuidados Intensivos del Hospital de Addenbrooke.

Su equipo utilizó una técnica conocida como transcriptómica, que analiza las moléculas de ARN producidas por el ADN, para estudiar la actividad de las células en estos tejidos clave. Sus resultados publicaron en el American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. Contrariamente a las expectativas, los investigadores encontraron que los pacientes con obesidad tenían respuestas inmunitarias e inflamatorias poco activas en sus pulmones.

En particular, en comparación con los no obesos, las células del revestimiento de sus pulmones y algunas de sus células inmunitarias tenían niveles más bajos de actividad entre los genes responsables de la producción de dos moléculas conocidas como interferones (INF): interferón-alfa e interferón-gamma, que ayudan a controlar la respuesta del sistema inmunitario, y del factor de necrosis tumoral (TNF), que provoca la inflamación.

Cuando observaron las células inmunitarias en la sangre de 42 adultos de una cohorte independiente, encontraron una reducción similar, aunque menos marcada, en la actividad de los genes productores de interferón, así como índices más bajos de IFN-alfa en la sangre. “Esto fue realmente sorprendente e inesperado. En todos los tipos de células que analizamos, encontramos que los genes responsables de la respuesta antiviral clásica eran menos activos. En ocasiones estaban completamente silenciados”, indicó Clatworthy.

El equipo pudo replicar sus hallazgos en células inmunes nasales tomadas de niños obesos con COVID-19, donde nuevamente encontraron niveles más bajos de actividad entre los genes que producen IFN-alfa e IFN-gamma. Esto es importante porque la nariz es uno de los puntos de entrada del virus: una respuesta inmunitaria sólida allí podría evitar que la infección se propague más por el cuerpo, mientras que una respuesta más pobre sería menos efectiva.

Una posible explicación del hallazgo involucra a la leptina, una hormona producida en las células grasas que controla el apetito y que también desempeña un papel en la respuesta inmunitaria: en personas que tienen un peso normal, los niveles de la hormona aumentan en respuesta a la infección y de ese modo estimula directamente a las células inmunitarias.

Pero las personas con obesidad ya tienen niveles crónicamente más altos de leptina, y según lo que indicó Clatworthy, “es posible que ya no produzcan suficiente hormona adicional en respuesta a la infección, o que sean insensibles a ella, lo que lleva a una estimulación inadecuada de sus células inmunitarias”.

Los hallazgos podrían tener implicaciones importantes tanto para el tratamiento del COVID-19 como en el diseño de ensayos clínicos para probar nuevos tratamientos. Debido a que una respuesta inmunitaria e inflamatoria hiperactiva puede estar asociada con una infección grave en algunos pacientes, los médicos han recurrido a los medicamentos antiinflamatorios para amortiguar esta respuesta.

Pero esa solución puede no ser apropiada para pacientes obesos. El coautor Andrew Conway Morris, especialista del Departamento de Medicina de la Universidad de Cambridge y consultor honorario de la unidad de cuidados intensivos del Addenbrooke’s Hospital, afirmó: “Lo que hemos demostrado es que no todos los pacientes son iguales, por lo que es posible que debamos disponer de tratamientos a medida. Los sujetos con obesidad podrían necesitar menos tratamientos antiinflamatorios y potencialmente más ayuda para su sistema inmunológico”.

”Los ensayos clínicos para nuevos tratamientos potenciales tendrían que implicar la estratificación de los pacientes en lugar de incluir tanto a las personas cuyas respuestas inmunitarias difieren”, conluyeron los especialistas en su documento. De la investigación también participaron Shuang A. Guo, Georgina S. Bowyer, John R. Ferdinand, Mailis Maes, Zewen K. Tuong, Eleanor Gillman, Mingfeng Liao, Rik GH Lindeboom, Masahiro Yoshida, Kaylee Worlock, Hudaa Gopee, Emily Stephenson, Catalina A. Gao, Paul A. Lyon, Kenneth G. Smith, Muzlifah Haniffa, Kerstin B Meyer, Marko Z. Nikolić, Zheng Zhang, Richard G. Wunderink, Alejandro V. Misharin, Gordon Dougan, Vilas Navapurkar y Sarah A. Teichmann.

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