Enfermedad de Alzheimer: hallan un gen clave para entender por qué afecta más a las mujeres

Las mujeres tienen el doble de probabilidades que los hombres de desarrollar la enfermedad de Alzheimer, pero la causa de este fenómeno no está clara. Un nuevo estudio de investigadores de la Escuela de Salud Pública de la Universidad de Boston, la Universidad de Miami Miller, la Universidad de Pensilvania y la Universidad de Chicago descubrió una conexión entre un gen codificante para la proteína MGMT y un mayor riesgo de padecer la enfermedad de Alzheimer en las mujeres.

La enfermedad de Alzheimer consiste en un trastorno neurodegenerativo progresivo y es la causa más común de demencia, que afecta a más de 5,8 millones de individuos en los Estados Unidos. Consumir tabaco en todas sus formas, la obesidad y la diabetes se encuentran entre los factores de riesgo ambientales.

Los científicos han descubierto diversas variantes genéticas que aumentan el riesgo de desarrollar Alzheimer, siendo el alelo “APOE e4″ el más conocido para las personas mayores de 65 años. Aproximadamente el 60 por ciento de las personas de ascendencia europea con Alzheimer tienen esa variante genética, en comparación con sólo el 26 por ciento de la población general, lo que implica que otros genes contribuyen a la composición genética de la enfermedad. Aunque también hay evidencias de que los factores ambientales también puede jugar su rol en el desarrollo de la enfermedad.

El nuevo estudio fue publicado en la revista Alzheimer’s Disease & Dementia de la Asociación de Alzheimer. Los investigadores llevaron a cabo un estudio de asociación del genoma completo para el Alzheimer en dos conjuntos de datos independientes, utilizando métodos diferentes. Uno de los métodos se centró en la demencia de una gran familia extendida de huteritas, que es una población fundadora de ascendencia centroeuropea que se asentó en la región del Medio Oeste de Estados Unidos.

Los huteritas suelen ser estudiados en busca de determinantes genéticos de la enfermedad porque tienen una reserva genética relativamente pequeña debido a su cultura aislada e insular. En este estudio, todos los individuos con Alzheimer eran mujeres. El segundo enfoque, basado en las pruebas que sugieren una relación entre el Alzheimer y el cáncer de mama, analizó los datos genéticos de un grupo nacional de 10.340 mujeres que carecían de APOE e4. En ambos conjuntos de datos, el gen codificante para la proteína “MGMT” se asoció significativamente con el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer.

“Se trata de una de las pocas y quizá más sólidas asociaciones de un factor de riesgo genético para el Alzheimer que es específico de las mujeres”, afirmó uno de los coautores del estudio, Lindsay Farrer, profesor de epidemiología y bioestadística en la Universidad de Boston. “Este hallazgo es especialmente sólido porque se descubrió de forma independiente en dos poblaciones distintas utilizando enfoques diferentes. Mientras que el hallazgo en el gran conjunto de datos fue más pronunciado en las mujeres que no tienen APOE e4, la muestra de Hutterite era demasiado pequeña para evaluar este patrón con certeza”, precisó.

Luego, los investigadores evaluaron más a fondo la proteína codificante MGMT utilizando múltiples tipos de datos moleculares y otros rasgos relacionados con la enfermedad de Alzheimer derivados del tejido cerebral humano. Tras un análisis exhaustivo, descubrieron que la expresión génica regulada epigenéticamente (es decir, una de las formas en que las células controlan la actividad de los genes sin cambiar la secuencia del ADN) de la proteína “MGMT”.

Esa proteína tiene un papel en la reparación del daño del ADN. Está significativamente asociada al desarrollo de las proteínas distintivas de la enfermedad de Alzheimer, el amiloide-β y la tau, especialmente en las mujeres. “Este estudio pone de manifiesto el valor de las poblaciones fundadoras para los estudios de mapeo genético de enfermedades como el Alzheimer”, dijo la coautora del estudio Carole Ober, catedrática de Genética Humana de la Universidad de Chicago.

“El entorno relativamente uniforme y la reducida variación genética de los huteritas aumenta nuestra capacidad para encontrar asociaciones en muestras más pequeñas que las requeridas para los estudios en la población general. La validación de nuestros hallazgos en el conjunto de datos más grande utilizado por el grupo de la Universidad de Boston fue enormemente gratificante y, en última instancia, condujo a mecanismos epigenéticos de apoyo que conectaron ambos conjuntos de resultados del estudio de asociación de genoma completo con el gen MGMT.”

Los investigadores afirman que este estudio demuestra la importancia de buscar factores de riesgo genético para Alzheimer que puedan ser específicos de un género. Reconocieron que se necesitan aún más estudios para comprender por qué el gen codificante para MGMT influye más en el riesgo de Alzheimer en las mujeres que en los hombres.

En marzo pasado, otro estudio dirigido por el profesor Keqiang Ye, del Instituto de Tecnología Avanzada de Shenzhen de la Academia China de Ciencias, postuló la hipótesis de que la vía C/EBPB/AEP es el factor central que impulsa la patogénesis de las enfermedades neurodegenerativas. “Nuestro equipo buscó las hormonas femeninas que cambian drásticamente durante la menopausia y comprobó qué hormona activa selectivamente la vía C/EBPB/AEP”, explica el profesor Ye, cuyo trabajo se publicó en la revista Nature.

El equipo de investigación identificó la hormona estimulante del folículo (FSH) como el principal factor patógeno. “Durante la menopausia, la concentración sérica de FSH aumenta fuertemente, uniéndose al receptor de FSH en las neuronas y activando la vía C/EBPB/AEP. Esto da lugar a las patologías AB y Tau, que conducen al desarrollo del Alzheimer”, sostuvo el doctor Zaidi Mone, coautor del estudio y profesor titular de la Escuela de Medicina Mount Sinai de Nueva York, Estados Unidos. La investigación fue en ratones hembras. La hipótesis continúa en estudio.

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