Detectan células que podrían suprimir enfermedades autoinmunes del cerebro

Investigadores del Instituto Nacional de Ojos de de los Estados Unidos han identificado, aislado y caracterizado una población única de células B que influye sobre el sistema inmunológico y reduce la inflamación crónica. Estas células reguladoras de IL-27 purificadas, que llaman “i27-Breg”, redujeron los síntomas en modelos de ratón de esclerosis múltiple y la enfermedad ocular uveítis autoinmune. La nueva investigación sugiere que las células pueden desempeñar un papel en futuras terapias en los seres humanos.

“Somos los primeros en describir esta población única de células B reguladoras. Aunque es similar en función a otras, tiene un perfil distinto”, dijo Charles Egwuagu, quien dirige la Sección de Inmunología Molecular de NEI. Él y sus colegas. Lideró el estudio que publicaron sus hallazgos en PNAS, una publicación de la Academia Nacional de Ciencias de Estados Unidos.

La uveítis es un grupo de enfermedades oculares inflamatorias que amenazan la vista y que incluyen la enfermedad de Behcet, la retinocoroidopatía enperdigonada y la oftalmía simpática. De origen infeccioso o autoinmune, se caracteriza por ciclos repetidos de inflamación intraocular. Las terapias actuales incluyen corticosteroides; sin embargo, el uso prolongado de estos medicamentos conlleva el riesgo de otros problemas oculares, como neuropatía óptica y glaucoma inducido por esteroides.

Las células B reguladoras (Bregs) son un subconjunto de células B recientemente designado que desempeña un papel fundamental en la regulación de la inflamación, la autoinmunidad y el cáncer. Representan una pequeña fracción de la población de células B del cuerpo, que patrulla la sangre en busca de patógenos invasores.

La función principal de Bregs es modular el sistema inmunológico mediante la expresión de diversas citocinas de señalización, como IL-10 e IL-35, que frenan la inflamación crónica. Bregs contrarresta los efectos fisiológicos de las citocinas proinflamatorias. Por lo tanto, un equilibrio saludable de citocinas proinflamatorias y antiinflamatorias asegura una respuesta inmune robusta a los patógenos al tiempo que previene las citocinas proinflamatorias excesivas, que pueden dañar los tejidos y causar enfermedades autoinmunes.

Los científicos descubrieron las células Bregs al tratar la artritis reumatoide con Rituximab, un anticuerpo monoclonal anti-CD20. El rituximab redujo las células B que expresan el antígeno de los linfocitos B CD20, que se encuentra en todas las células B excepto en los blastos plasmáticos o células plasmáticas. Como la mayoría de los linfocitos B provienen de blastos plasmáticos o células plasmáticas, la eliminación de CD20 condujo a la expansión y al posterior descubrimiento de linfocitos B secretores de IL-10 (linfocitos B de IL-10) que presentan características antiinflamatorias.

En 2014, el laboratorio de Egwuagu informó del descubrimiento de otra Breg antiinflamatoria, que libera IL-35. Demostraron que las Bregs i35 suprimen la enfermedad autoinmune del sistema nervioso central (SNC) al inducir la expansión de las Bregs IL-10. Junto con los hallazgos de 2007, en los que demostraron que la IL-27 aumenta la expresión de IL-27 por parte de las células de la retina en respuesta a la inflamación, y que la IL-27 y la IL-35 son estructural y funcionalmente similares, Egwuagu postuló la existencia de una población de células B secretoras de IL-27.

Egwuagu y sus colegas utilizaron diversos ensayos para demostrar la existencia de células B reguladoras productoras de IL-27 (i27-Bregs) en la cavidad peritoneal de los ratones. Otros análisis demostraron que, al encontrarse con estímulos inmunitarios innatos, las células, que proceden del linaje B-1a, pierden su capacidad de producir anticuerpos IgM naturales y se diferencian en células B-1a productoras de IL-27. A continuación, migran desde la cavidad peritoneal a tejidos linfoides secundarios como el bazo. Los investigadores también encontraron una cantidad significativa de i27-Bregs en la sangre del cordón umbilical humano.

Los investigadores examinaron luego si la inmunoterapia con i27-Bregs sería eficaz para suprimir la uveítis autoinmune o una enfermedad similar a la esclerosis múltiple (EM) en ratones. La infusión de i27-Breg purificada mejoró la uveítis y la EM mediante la regulación al alza de los receptores inhibidores (Lag3, PD-1), la supresión de las respuestas de las células T (Th17/Th1) y la propagación de señales inhibitorias que convirtieron las células B convencionales en linfocitos reguladores que secretan IL-10 y/o IL-35 en el ojo, el cerebro y la médula espinal.

Además, los científicos descubrieron que los i27-Bregs proliferan in vivo y mantienen la secreción de IL-27 en el SNC y los tejidos linfoides, lo que supone una ventaja terapéutica frente a la administración de biológicos de IL-10 o IL-35, que se eliminan rápidamente en el organismo. Las infusiones de i27-Bregs en ratones que carecen del receptor de IL-27 no consiguieron atenuar los síntomas de la enfermedad, lo que demuestra que la IL-27 es necesaria para el éxito del tratamiento. Los i27-Bregs no son específicos de antígeno ni de enfermedad, lo que sugiere que serían una inmunoterapia eficaz para un amplio espectro de enfermedades autoinmunes.

“Mientras que las i35-Breg y las i27-Breg tienen funciones similares, las i27-Breg pueden tener un mayor potencial terapéutico”, dijo el doctor Jin Kyeong Choi, antiguo becario postdoctoral del NEI que ahora trabaja en la Universidad Nacional de Jeonbuk, Corea del Sur y primer autor del artículo. “Las i27-Breg pueden proliferar después de ser inyectadas, a diferencia de las i35-Breg, que dejan de dividirse cuando maduran. Además, las i27-Breg responden más rápidamente a las enfermedades autoinmunes”.

Los investigadores están estudiando el uso de exosomas -partículas que contienen citoquinas liberadas por las células- como posible vector para introducir en el organismo la IL-27 cultivada en el laboratorio. Este enfoque sería menos complicado técnicamente que generar células i27-Breg en el laboratorio.

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