Descubren un posible mecanismo implicado en la resistencia a las terapias hormonales en cáncer de mama luminal

La combinación de terapias dirigidas tanto contra el receptor de estrógenos como contra la señalización HER2/HER3 ha demostrado revertir la resistencia en tumores de tipo HER2-low, un subtipo en el que los niveles de HER2 no alcanzan las cifras de los casos más agresivos, pero tampoco están ausentes, lo que condiciona una respuesta particular ante los tratamientos. En ese contexto, investigadores han identificado nuevas oportunidades para adaptar tratamientos a las características moleculares de estos tumores y, potencialmente, reducir la frecuencia de recaídas en pacientes con cáncer de mama luminal. Así lo detalló el medio 'Nucleic Acids Research', donde se publicó el avance liderado por el Centro de Investigación del Cáncer (CSIC-Universidad de Salamanca-FICUS).

Los resultados del estudio, reportó 'Nucleic Acids Research', se enfocan en el comportamiento de la proteína FOXA1 y su relación con la eficacia de las terapias hormonales en el cáncer de mama luminal. Este subtipo es uno de los más comunes y, por su complejidad en el tratamiento, presenta numerosos retos clínicos. De acuerdo con la publicación, FOXA1 regula el crecimiento tumoral como un interruptor celular, pero esa función depende de una modificación química denominada acetilación. Cuando FOXA1 pierde esta marca, su actividad aumenta y comienza a interactuar con los receptores HER2 y HER3, ayudando a la célula tumoral a evadir los efectos de los fármacos que bloquean el receptor de estrógenos, proteína fundamental para el desarrollo de muchos tumores mamarios.

Según explicó Antoni Hurtado, investigador principal del estudio, estos descubrimientos mejoran la comprensión sobre la medicina personalizada en el cáncer de mama, porque hacen posible predecir qué pacientes responderán mejor a tratamientos combinados y cuáles serán menos propensos a recaídas tras la terapia hormonal. Hurtado remarcó que este avance resulta de especial interés en tumores HER2-low, para los que todavía no existen suficientes opciones terapéuticas adaptadas y cuya biología resulta menos conocida.

'Nucleic Acids Research' consignó que los investigadores plantearon su hipótesis tras analizar tanto células tumorales en cultivo como modelos animales. Observaron que la activación de HER2 y HER3 provoca la desacetilación de FOXA1, un cambio que permite a esta proteína dejar de responder al control hormonal y activar genes asociados a peor pronóstico y menor éxito terapéutico. Este fenómeno influye particularmente en la resistencia a medicamentos utilizados en segunda línea, como el fulvestrant, empleado ante tumores refractarios al tratamiento inicial.

El estudio también destaca el papel de la proteína HDAC2. Según informó 'Nucleic Acids Research', HDAC2 actúa como un regulador central para que las señales de HER2 y HER3 potencien el crecimiento tumoral, ya que fomenta la desacetilación de FOXA1 y facilita la proliferación celular aún bajo tratamientos hormonales. Los científicos analizaron la posibilidad de inhibir selectivamente las histona desacetilasas, enzimas a las que pertenece HDAC2, hallando que compuestos como la romidepsina lograron restaurar el control hormonal sobre el crecimiento tumoral en modelos experimentales.

El equipo internacional sugiere que el desarrollo de estrategias enfocadas en bloquear HDAC2 podría modificar el curso de la enfermedad, sobre todo en aquellos tumores que muestran tasas menores de HER2. Según el reporte de 'Nucleic Acids Research', el uso conjunto de inhibidores de HDAC con terapias hormonales y agentes contra HER2/HER3 empieza a perfilarse como una alternativa de alto interés clínico y podría derivar en ensayos personalizados y nuevas combinaciones para pacientes con cáncer de mama luminal, especialmente entre quienes presentan el subtipo HER2-low.

La investigación fue coordinada por Antoni Hurtado y coliderada por Sandra López, del Grupo de Genómica Funcional del Cáncer del Centro de Investigación del Cáncer y del Grupo de Regulación del Ciclo Celular, con experiencia previa en el Instituto de Biosciencias de la Universidad de Oslo y actual participación en el Instituto de Biología Funcional y Genómica (USAL-CSIC). Como detalla 'Nucleic Acids Research', el proyecto incluyó la colaboración de equipos del Institute of Biosciences de la Universidad de Oslo (Suecia), el Institute for Cancer Research del Norwegian Radium Hospital (Noruega), además de otras instituciones europeas. Los fondos para el trabajo provinieron del programa Horizon 2020 de la Unión Europea y del Ministerio de Ciencia y Tecnología del Gobierno español.

El tipo HER2-low, según precisa el medio, se caracteriza porque las células tumorales presentan una cantidad intermedia de la proteína HER2, lo que las hace menos sensibles a las terapias estándar para el HER2 alto y al mismo tiempo no las incluye dentro de los tumores negativos para HER2. Esta singularidad obliga a buscar nuevas terapias dirigidas y mejorar el entendimiento sobre los diferentes mecanismos de resistencia. El estudio publicado por 'Nucleic Acids Research' respalda la importancia de personalizar las estrategias terapéuticas e identificar marcadores moleculares que anticipen la respuesta de cada paciente.

Dentro de los experimentos, los científicos confirmaron que la manipulación de la actividad de FOXA1 y de la acción de HDAC2 puede modificar el destino de las células tumorales luminales ante tratamientos hormonales. Así, hallaron que impedir la desacetilación de FOXA1 logra mantenerla bajo control del receptor de estrógenos y frena la activación de rutas genéticas asociadas a la resistencia, lo que sugiere oportunidades para intervenir en el proceso y mejorar la eficacia de las terapias ya disponibles. Tal como señala el artículo de 'Nucleic Acids Research', la evidencia presentada convierte a FOXA1 y HDAC2 en potenciales dianas farmacológicas para abordar las recaídas y optimizar el tratamiento de uno de los subtipos de cáncer de mama más frecuentes y problemáticos en la práctica clínica actual.