Un compuesto presente en los cítricos revirtió parte del envejecimiento del hígado en ratones, según un estudio

Un estudio dirigido por investigadores de la National Yang Ming Chiao Tung University, en Taiwán, encontró que un compuesto natural presente en los cítricos, la hesperetina, revirtió parte del envejecimiento del hígado en ratones de edad avanzada al reactivar una vía molecular vinculada con la protección celular, un hallazgo que apunta a nuevas estrategias contra enfermedades hepáticas asociadas a la edad, informó el portal de salud y ciencia Medical Xpress.

El hallazgo más significativo del trabajo, publicado en la revista científica npj Aging, apareció en el análisis de actividad genética: el tratamiento empujó al hígado envejecido hacia un perfil molecular más joven y revirtió cerca del 24% de los cambios en la expresión génica —el modo en que los genes se activan o desactivan— asociados con la edad.

El hígado, el órgano interno más grande del cuerpo, cumple funciones centrales en el metabolismo, la desintoxicación y el control inmunitario. Con el paso del tiempo, sus células sufren daños estructurales y funcionales, entre ellos alteraciones en las mitocondrias —las estructuras que generan energía dentro de la célula—, fallas en el retículo endoplásmico encargado de fabricar proteínas y un aumento del estrés oxidativo.

Esos cambios favorecen trastornos graves como la enfermedad por hígado graso asociada a disfunción metabólica y la esteatohepatitis —inflamación hepática causada por la acumulación de grasa— también asociada a disfunción metabólica. De acuerdo con el portal, pese a la frecuencia de estas enfermedades, todavía se conocen de forma incompleta las rutas moleculares que desencadenan el envejecimiento hepático y por eso hay pocos tratamientos capaces de frenarlo.

La hesperetina activa una ruta genética protectora del hígado

La investigación se centró en Cisd2, un gen de longevidad que ayuda a proteger las mitocondrias y a mantener el equilibrio celular. Estudios previos en ratones habían mostrado que su pérdida acelera el envejecimiento, mientras que niveles elevados prolongan la vida y reducen el deterioro asociado a la edad en varios órganos.

Los investigadores también consideraron el papel protector de PPARα —una proteína que regula el metabolismo de las grasas— en el hígado y antecedentes que habían mostrado beneficios de la hesperetina en ratones viejos con lesiones cardíacas y hepáticas. Su pregunta fue si esos elementos formaban una vía química común capaz de controlar el envejecimiento de este órgano.

Para probarlo, dividieron ratones machos sanos de 21 meses en dos grupos alimentarios: uno recibió durante cinco meses una dieta estándar mezclada con hesperetina en una dosis de 100 mg/kg/día y el otro una dieta de control neutra. Después extrajeron ARN de los hígados y secuenciaron la actividad de más de 10.000 genes para comparar ratones jóvenes, viejos sin tratar y viejos tratados.

Ese análisis mostró que, con la edad, disminuían los niveles de PPARα y Cisd2. Sin esas defensas, el hígado envejecido acumulaba estrés químico dañino, grasa anormal y otros procesos lesivos.

La hesperetina desencadenó entonces una cadena molecular específica. Según el portal, el compuesto actuó sobre Hmgcs2, estabilizó esa proteína y permitió su interacción con PPARα para formar el complejo Hmgcs2-PPARα, que a su vez activó un mecanismo genético que impulsó a las células hepáticas a producir una nueva reserva de la proteína protectora Cisd2.

El beneficio disminuyó al eliminar el gen Cisd2

Los ratones que consumieron hesperetina mostraron reparación de daños intensos relacionados con la edad en las mitocondrias y en la maquinaria celular encargada de dar forma y función a las proteínas. El tratamiento también acercó a valores más normales los marcadores sanguíneos de lesión hepática y redujo el hígado graso, la inflamación y el tejido cicatricial.

Para comprobar si ese efecto dependía realmente de Cisd2, los investigadores criaron ratones a los que les faltaba ese gen de forma específica en las células del hígado. Esos animales también recibieron hesperetina, pero en ellos el compuesto fue mucho menos eficaz, una señal de que Cisd2 es el principal motor del proceso de reparación activado por el flavonoide.

El estudio añadió un dato en tejido humano. El análisis de muestras hepáticas no tumorales de 80 pacientes quirúrgicos mostró que ambos genes protectores descendían de manera sostenida con la edad, sin diferencias por sexo, y que los pacientes con niveles más altos de PPARα también tenían niveles más altos de Cisd2.

El trabajo no concluye que comer más cítricos produzca ese mismo efecto. Lo que plantea es que la hesperetina podría servir como base para desarrollar fármacos o nutracéuticos —alimentos o suplementos con propiedades terapéuticas— sometidos a evaluación rigurosa contra la enfermedad del hígado graso en adultos mayores.