Identifican regiones vulnerables compartidas por dos enterovirus, claves para diseñar antivirales universales

La identificación de un nuevo bolsillo estructural en la proteína 2C, según una investigación liderada por el Instituto de Biología Integrativa de Sistemas (I2SysBio) del CSIC-UV junto al Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas (NIAID) de Estados Unidos, ha abierto la posibilidad de desarrollar moléculas que puedan alterarlo y así impedir la replicación de varios enterovirus que afectan a millones de personas. El estudio, publicado en Nature Ecology & Evolution y reportado por este medio, revela detalles sobre cómo ciertas regiones virales poco tolerantes a las mutaciones se consolidan como objetivos relevantes en la búsqueda de antivirales eficaces.

De acuerdo con Nature Ecology & Evolution, el trabajo se centró en dos enterovirus de relevancia sanitaria: el Enterovirus A71 (EVA71), implicado en patologías neurológicas como encefalitis y meningitis, y el Coxsackievirus B3 (CVB3), relacionado con afecciones cardíacas como miocarditis y pancreatitis. Ambos virus presentan un núcleo estable compuesto por las piezas esenciales para la replicación y el ensamblaje de su cápsida, la estructura que recubre el material genético viral. Esta estabilidad convierte a estas regiones en puntos vulnerables potenciales para el desarrollo de antivirales universales.

Según informó el medio, la investigación identificó una mínima variabilidad en la mencionada proteína 2C, una parte fundamental para la multiplicación del virus y la interacción con el hospedador. El equipo logró mapear más de 80.000 variantes genéticas mediante la técnica de deep mutational scanning, un método que permite medir de manera simultánea el efecto de miles de mutaciones sobre la biología viral con gran rapidez y precisión. Beatriz Álvarez, investigadora del I2SysBio y autora del artículo, explicó que este enfoque hizo posible distinguir entre las secuencias esenciales -conservadas en ambos virus- y aquellas que varían en función de las características adaptativas de cada uno.

Nature Ecology & Evolution detalló que el hallazgo de estas zonas universales y críticas para la supervivencia viral representa una oportunidad para el desarrollo de fármacos que bloqueen la maquinaria del virus evitando que las mutaciones habituales en los enterovirus les permitan eludir el tratamiento. A través de este análisis, el equipo pudo comprender las estrategias evolutivas empleadas por los virus para persistir y replicarse en condiciones cambiantes dentro de las células hospedadoras, así como los mecanismos por los que logran evadir la acción del sistema inmunológico.

Ron Geller, líder del grupo de Biología Viral en el I2SysBio y coautor principal, destacó que las regiones donde las mutaciones apenas sobreviven implican tal grado de conservación funcional que, si se logran atacar con un compuesto antiviral, el virus pierde su capacidad de propagarse aunque logre mutar. Nature Ecology & Evolution señaló que esta característica se observa tanto en los segmentos estructurales que conforman la cápsida como en la región 2C, donde se ha documentado una cavidad específica para la interacción molecular. Dicha cavidad puede emplearse como diana para la creación de fármacos que impidan el ensamblaje y replicación viral.

El medio consignó que el estudio no solo propone ataques directos a las zonas invariablemente estables, sino que además identifica, por primera vez con esta escala de resolución, cómo determinadas regiones cambian evolutivamente y cómo este proceso está vinculado con la aparición de nuevas funciones o adaptaciones en los virus. Según comentó la investigadora Álvarez, tal análisis permite avanzar en la comprensión de la evolución molecular y las interacciones a largo plazo entre patógenos y hospedadores humanos.

Los expertos del I2SysBio y el NIAID advierten que, pese a la diversidad genética de los enterovirus, la mayoría de los intentos previos para el desarrollo de vacunas y antivirales se frustró debido a la gran capacidad de estos virus para modificar su superficie y mecanismos funcionales. Nature Ecology & Evolution explicó que esta evasión continua complica la creación de tratamientos eficaces y duraderos, lo que incrementa la importancia de encontrar regiones internamente conservadas a nivel funcional y estructural.

El artículo indica que la familia de los enterovirus es responsable de infecciones muy variadas, de leves resfriados a manifestaciones graves como meningitis, parálisis o cardiopatías inflamatorias. Dada la elevada incidencia anual de estas enfermedades y las limitadas opciones terapéuticas actuales, la posibilidad de formular antivirales universales que ataquen componentes estructurales esenciales representa una estrategia prometedora según la información reiterada por Nature Ecology & Evolution.

El estudio internacional, del que formaron parte instituciones españolas y norteamericanas, empleó tecnologías de cribado genético ultrarrápido para lograr el análisis detallado de miles de variantes. Los investigadores concluyen, en palabras publicadas por Nature Ecology & Evolution, que la comprensión de las regiones compartidas que resisten los cambios admite nuevas líneas para el diseño racional de fármacos antivirales de amplio espectro.

Según los datos compartidos, el descubrimiento de un núcleo común y regiones invariantes en los enterovirus estudiados abre la posibilidad de avanzar hacia un enfoque terapéutico menos vulnerable a la rápida evolución viral. Las perspectivas generadas a partir de este trabajo sitúan a estas zonas y a la proteína 2C como protagonistas en la futura investigación y desarrollo de posibles soluciones farmacológicas para las enfermedades graves derivadas de infecciones por enterovirus.