Salud.-Descubren un 'dial' genético que sube y baja la función inmune para atacar el cáncer y las enfermedades autoi

MADRID, 8 (EUROPA PRESS)

El sistema inmunológico humano es una máquina finamente ajustada, que equilibra cuándo liberar un ejército celular para lidiar con los patógenos y cuándo frenar ese ejército, evitando que una embestida ataque al propio cuerpo. Ahora, los investigadores del Salk Institute, en Estados Unidos, han descubierto una forma de controlar las células T reguladoras, células inmunes que actúan como una señal de alto el fuego, diciéndole al sistema inmunológico cuándo debe retirarse.

"Nuestro objetivo final es poder utilizar estos genes que modulan las células T reguladoras para interferir en las enfermedades autoinmunes y los cánceres", avanza Ye Zheng, profesor asociado del Centro NOMIS de Inmunobiología y Patogénesis Microbiana de Salk en el artículo que publican en la revista 'Immunity'.

"La idea de manipular este tipo de células con fines terapéuticos es muy emocionante", añade la profesora asistente Diana Hargreaves, titular de la Cátedra de Desarrollo Dotada Richard Heyman y Anne Daigle y la coautora correspondiente del nuevo artículo con Zheng.

Las células T reguladoras son responsables de controlar la actividad de otras células en el sistema inmune. Evitan que el sistema inmunitario ataque los propios tejidos del cuerpo y, según los autores, la respuesta inmunitaria se desvanece cuando ya no es necesaria, actuando como una señal clara.

Las células T reguladoras poco activas están asociadas con enfermedades autoinmunes en las que el sistema inmunitario ataca al cuerpo, incluida la artritis reumatoide, la esclerosis múltiple, la enfermedad inflamatoria intestinal y el lupus. Algunos cánceres, por otro lado, tienen una actividad reguladora de células T más alta de lo normal, evitando que el sistema inmunitario ataque un tumor y permita su crecimiento.

Los investigadores ya sabían que el gen llamado Foxp3 es un jugador clave en el desarrollo y la función de las células T reguladoras. Si las células T reguladoras son como las fuerzas de mantenimiento de la paz principales, Foxp3 es como la ONU, alentando a la fuerza de mantenimiento de la paz a organizarse. Sin Foxp3, el cuerpo no forma células T reguladoras. Entonces, el grupo de Zheng se propuso encontrar otros genes que impactaran los niveles de Foxp3.

Utilizaron la tecnología de edición de genes CRISPR para probar qué genes en todo el genoma afectaron a Foxp3. Esta pantalla mostró cientos de genes, incluido un puñado que codificó diferentes subunidades del complejo SWI / SNF, un grupo de proteínas que desempeña un papel en la activación y desactivación de muchos otros genes al hacer que el ADN sea físicamente accesible para la maquinaria celular.

Hargreaves y su grupo ya estaban estudiando varios genes en el complejo SWI / SNF, incluida una nueva variante que el laboratorio identificó en 2018 llamada complejo ncBAF, por lo que los dos laboratorios se unieron para descubrir el papel del complejo en las células T reguladoras.

"Ya había datos para mostrar cómo el complejo SWI / SNF es importante para el desarrollo de las células, pero no hay mucha información en las células T reguladoras específicamente", explica la investigadora postdoctoral de Salk, Jovylyn Gatchalian, coautora del trabajo.

Los investigadores utilizaron CRISPR para eliminar selectivamente los genes complejos SWI / SNF de las células T reguladoras y descubrieron que la eliminación de un gen en el complejo ncBAF, llamado Brd9, tenía un efecto particularmente fuerte en las células inmunes. Las células T reguladoras sin Brd9 tenían niveles más bajos de Foxp3 y función debilitada.

"Hasta ahora, ha sido muy difícil ajustar la actividad reguladora de las células T en el cuerpo --admite Eric Chin-San Loo, estudiante graduado y coautor del nuevo artículo--. Este complejo nos permite hacer exactamente eso: aumentar o disminuir la actividad de las células inmunes, pero no lo suficiente como para causar otras formas de enfermedad".

En ratones con cáncer, el tratamiento con las células inmunes debilitadas sin Brd9 permitió que otras células inmunes, los combatientes y soldados del sistema inmunitario, normalmente bloqueadas por las células T reguladoras se infiltraran en los tumores y los encogieran.

Sin embargo, en ratones con enfermedad inflamatoria intestinal, las células T reguladoras debilitadas dejaron el sistema inmunitario atacando el tracto digestivo sin control. Estos resultados sugieren que controlar la fuerza de las células T reguladoras tiene potencial para tratar tanto el cáncer como las enfermedades autoinmunes.

En el futuro, los investigadores dicen que les gustaría profundizar en los mecanismos moleculares mediante los cuales Brd9 controla la expresión de Foxp3 y cómo el complejo ncBAF podría cambiar el ambiente del tumor de otras maneras.

Hargreaves agrega que los estudios futuros podrían analizar si las moléculas pequeñas pueden controlar la actividad del complejo ncBAF. Estos serían más relevantes para la terapéutica humana que los métodos genéticos para alterar las proteínas. Tales moléculas podrían algún día ser capaces de disminuir la actividad de las células T reguladoras para tratar el cáncer, o aumentar su actividad para tratar la enfermedad autoinmune.