Historia de cómo el VIH ayudó a derribar el dogma central de la biología molecular

“El sentido común nos dice que todas las enfermedades han tenido que ser nuevas en algún momento de la historia, pero muchas epidemias que parecen enfermedades nuevas puede que solo sean reconocidas como nuevas por la población que las describe, o puede ser que hayan alcanzado proporciones epidémicas por primera vez”.

- Robert Gallo, codescubridor del VIH.

La infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), responsable del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), cobró importancia en los ochenta, cuando empezaron a aparecer casos en occidente. Todo empezó mucho antes, entre 1910 y 1930, en África.

En función de la secuencia genómica, el VIH se divide en dos grandes grupos: VIH-1 y VIH-2. El VIH-1 (causante de la pandemia) tiene una gran similitud genómica con el virus de inmunodeficiencia en simios (VIS) que afecta a los chimpancés que viven en zonas del sur de Camerún.

Si tenemos en cuenta la biología de estos virus, la transmisión desde los simios a las personas debió ocurrir por la exposición de heridas o mucosas a la sangre o los fluidos contaminados del chimpancé. Esto seguramente ocurrió durante la caza de estos animales. Al principio la enfermedad se limitó a pequeñas zonas de África hasta que llegó, a través del río Congo, a un núcleo urbano grande: Kinshasa (antes, Leopoldville). El río Congo era la ruta principal de viaje y comercio y esta, la ciudad más grande de la época en esa zona.

Kinshasa fue la cuna de la pandemia del sida.

Desde ahí el virus se fue extendiendo por el resto del continente sin mayor problema con la garantía que ofrece el contagio sexual. Además, las medidas de higiene sanitaria de la época eran muy deficientes, lo que contribuyó a su diseminación.

También a principios del siglo XX, muy lejos de allí, en Estados Unidos, Peyton Rous y su grupo hicieron un descubrimiento que muchos años después iluminaría los caminos que llevaron al hallazgo del VIH.

Entre 1910 y 1911 demostraron que un tipo de tumor que afecta a los pollos podía ser transmitido mediante la inoculación del tejido afectado a un pollo sano. También vieron que el tumor se transmitía cuando inoculaban en el animal sano tan solo extractos libres de células que habían sido filtrados.

Fue la primera vez que se describió la acción de un retrovirus, familia a la que pertenece el VIH.

¿Qué es un retrovirus?

Hasta 1970 el dogma de la biología molecular decía que la información genética fluía siempre en esta dirección: ADN -> ARN -> proteínas. Así funciona en las células humanas.

En los años sesenta del siglo XX solo un grupo muy reducido de científicos creía que los virus de ARN causantes de tumores hacían algo inaudito: al reproducirse, pasaban su información genética a ADN.

Esto iba contra el dogma central de la biología molecular y llevó un tiempo demoler ese edificio.

Temin y Baltimore, por separado, describieron en 1970 la enzima que sintetiza ADN a partir de ARN en los retrovirus, la retrotranscriptasa o transcriptasa inversa (RT).

Esto permitió entender la forma en la que estos virus insertaban su material genético en el genoma humano. La transcriptasa inversa copia el ARN y lo pasa a ADN, que se integra en el genoma humano como si fuera un componente más. Allí queda latente y puede reactivarse en cualquier momento. Reactivarse significa que el virus se replica dentro de las células del sistema inmune (linfocitos T CD4+) a las que destruye, lo que explica que las personas infectadas vean disminuidas sus defensas.

El tratamiento actual contra el sida funciona sobre el virus que se está replicando, no sobre el que está integrado. Las células con genoma de VIH integrado son el reservorio de la enfermedad.

De media, en una infección activa, mueren unos diez millones de linfocitos al día. Estos son reemplazados por otros nuevos, pero hasta la médula ósea tiene sus límites. Cuando los niveles de estas células caen por debajo de un umbral aparece la sintomatología que todos conocemos como sida. El paciente se ha quedado sin defensas y es vulnerable a múltiples infecciones.

Cómo evolucionar para resistir los medicamentos

La transcriptasa inversa tiene otras características que la hacen interesante. Es una polimerasa que comete muchos errores cuando copia el material genético.

Esto tiene un coste evolutivo, ya que se generan variantes que son menos eficaces desde el punto de vista biológico. También es una ventaja indiscutible, pues se crea variabilidad que, en términos de evolución molecular, es lo mismo que decir que se genera flexibilidad.

Los errores son producidos al azar, pero la selección de los mismos no. Cuando el virus está en presencia de un fármaco, se seleccionan aquellas variantes del virus que sobreviven. Dichas variantes pasan a ser mayoritarias en la población viral y la evolución sigue su curso. El medicamento es lo que llamamos una presión selectiva y a las poblaciones virales que aparecen las llamamos resistentes.

Si imaginamos el genoma como un gigantesco puzle de pequeñas piezas, la transcriptasa inversa se equivoca una vez cada 10 000 piezas. El genoma del VIH tiene ese tamaño, lo que significa que cada copia lleva al menos un error. Como se generan mil millones de virus al día, cada día se generan todos los mutantes posibles en cada pieza (posición del genoma) del puzle.

Cuando se comenzó a dar el fármaco 3TC como monoterapia, el virus sensible se había reemplazado totalmente por virus resistente en tan sólo 16 días.

La transcriptasa inversa genera tantas variantes que ha sido necesario el desarrollo de multitud de fármacos que atacan al virus en distintos puntos de su ciclo de replicación. Si apareciera un mutante que escapara a todos los fármacos sería un virus con grandes dificultades para replicar. Por eso funciona la terapia contra el VIH.

La cantidad ingente de dinero invertida en la investigación del VIH nos ha dado un conocimiento igual de grande sobre la biología de los virus. Este ha podido ser extrapolado a otros temas. La terapia combinada se extendió hacia el tratamiento del cáncer (terapia ortogonal), ya que la población de células tumorales es también muy heterogénea. Algunos fármacos anti-VIH han demostrado su eficacia frente a otros virus. El primer fármaco que se diseñó por ordenador fue el saquinavir, un inhibidor de uno de los componentes del VIH. Luego han venido otros.

Por Rosario Sabariegos Jareño (Contratada Doctora Interina. Departamento de Ciencias Médicas. Área de Microbiología. Laboratorio de Virología Molecular, Universidad de Castilla-La Mancha) y Antonio Mas López (Profesor Titular de Universidad, Departamento de Ciencias Médicas, Área de Microbiología, Laboratorio de Virología Molecular, Universidad de Castilla-La Mancha).

Publicado originalmente por The Conversation