Hallan un mecanismo que permite a las células degradar proteínas sin consumir energía, útil en alternativas terapéuticas

Bag1 parece estar en el centro de una insospechada vía de degradación de proteínas celulares, cuya existencia modifica las bases conocidas del reciclaje interno en las células. Según detalló el Centro Nacional de Biotecnología (CNB) del CSIC, junto a la Universidad de Gotinga, este hallazgo describe un proceso hasta ahora inexplorado, con la capacidad de eliminar proteínas defectuosas sin requerir energía en forma de ATP y sin la clásica marca de ubiquitina, mecanismo que, hasta el momento, se consideraba imprescindible para el reconocimiento y eliminación de dichos elementos. Este avance, tal como publicó el CNB-CSIC, se recoge en la revista especializada Science Advances y podría abrir nuevas perspectivas en la lucha terapéutica contra enfermedades neurodegenerativas y ciertos tipos de cáncer.

De acuerdo con lo reportado por el CNB y la Universidad de Gotinga, las células dependen del equilibrio interno de producción y destrucción de proteínas para su buen funcionamiento, proceso denominado proteostasis. Habitualmente, cuando una proteína se encuentra dañada, puede repararse o destruirse para evitar daños al organismo. Según explicó José María Valpuesta, uno de los directores del estudio e investigador del CNB-CSIC, en este proceso intervienen moléculas guardianas, conocidas como chaperonas y cochaperonas, que deciden el destino de esos compuestos. Si los daños resultan recuperables, ayudan a la proteína a volver a plegarse correctamente; si no es posible, la proteína se envía al proteasoma, la principal maquinaria celular de reciclaje.

El análisis tradicional señalaba que la identificación de las proteínas a destruir exige un marcaje con ubiquitina, una proteína pequeña que se une a las defectuosas, de modo que el proteasoma pueda diferenciarlas del resto. Además, el ingreso de la proteína marcada en el proteasoma y su degradación necesitan energía, que proviene de la hidrólisis de ATP. Sin ese combustible, la maquinaria no puede procesar las proteínas dañadas, según datos recogidos por el CNB-CSIC.

El trabajo encabezado por el CNB y la Universidad de Gotinga muestra ahora una vía alterna. Bag1, una cochaperona, actúa sobre el proteasoma y abre una entrada directa para estas proteínas, permitiendo su eliminación sin gastar ATP. Este proceso se ejecuta mediante la asociación de dos proteínas guardianas: la chaperona Hsp70 y la cochaperona Bag1. Tal como puntualizó Jorge Cuéllar, investigador del CNB-CSIC y corresponsable del estudio, Hsp70 puede unirse a diferentes cochaperonas y seleccionar las proteínas que deben degradarse. En el caso específico en el que la cochaperona es Bag1, el sistema evita la marca de ubiquitina y posibilita el traslado directo de las proteínas dañadas hasta el proteasoma, donde se elimina con alta eficacia.

De acuerdo con lo informado, Bag1 cumple una función doble: además de servir de puente, propicia un cambio estructural en el propio proteasoma, facilitando que la proteína dañada acceda fácilmente a la cámara catalítica donde será descompuesta. Esta propiedad podría tener implicaciones señaladas para futuras aplicaciones en medicina.

Según publicó el CNB-CSIC, se ha observado en estudios preliminares que este mecanismo alternativo podría participar de la degradación de proteínas amiloides, con posibles implicaciones en patologías como las neurodegenerativas y algunos tipos de cáncer. Los expertos resaltaron que Bag1 puede proteger a células neuronales frente a la toxicidad de diversas proteínas amiloides, mientras que Hsp70 actuaría como un impedimento en la formación de estas estructuras. Moisés Maestro, primer firmante del trabajo, sostuvo en Science Advances que el conocimiento de esta vía ofrece oportunidades para desarrollar terapias basadas en modelos similares a los fármacos PROTACs, pero tomando como modelo la función específica de Bag1.

El artículo publicado en Science Advances agrega que, en situaciones de estrés celular, probablemente la producción de Bag1 podría incrementarse, al igual que ocurre con Hsp70, ayudando a eliminar de manera eficiente las proteínas causantes de amiloidosis sin requerir la clásica vía dependiente de ATP y ubiquitina. Los datos compartidos por el CNB-CSIC abren numerosas líneas de investigación sobre la extensión y la relevancia funcional del mecanismo ahora descubierto.

La investigación conjunta entre el CNB-CSIC y la Universidad de Gotinga redefine el conocimiento sobre la degradación proteica, estableciendo que existen vías celulares con capacidad de descomponer proteínas dañadas sin etiquetado previo y sin gasto de energía, con la participación esencial de las proteínas chaperona Hsp70 y cochaperona Bag1. Según enfatizó el equipo responsable, la existencia de este camino podría tener efectos en futuros tratamientos médicos, especialmente en el diseño de compuestos que simulen la acción de Bag1 para combatir enfermedades asociadas a la acumulación tóxica de proteínas.