Un equipo del CNIC descubre un nuevo mecanismo implicado en el control de la inflamación

La reducción del potencial de la membrana mitocondrial en los macrófagos, efecto observado en respuesta al interferón tipo I (IFN-I), resulta clave en la activación de una proteasa que promueve la fragmentación de las mitocondrias, lo que modifica el metabolismo de estas células y disminuye la expresión de genes inflamatorios. Esta observación se desprende de los experimentos realizados en el Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares Carlos III (CNIC), los cuales revelan que la señalización mediada por IFN-I no solo impulsa la eliminación eficiente de células dañadas, sino que también contribuye activamente a la resolución del proceso inflamatorio. Según informó el CNIC, la proteína ISG15, estimulada por el interferón tipo I, cumple una función determinante en este mecanismo, al coordinar el aumento de la producción de ATP y la reducción del potencial mitocondrial, facilitando así que los macrófagos lleven a cabo la eliminación celular necesaria para restaurar el equilibrio en los tejidos afectados por infecciones o inflamación.

De acuerdo con los datos publicados por el CNIC y consignados en la revista ‘Immunity’, la investigación muestra que el receptor del IFN-I en los macrófagos desencadena la producción de ISG15, la cual se adhiere a proteínas mitocondriales y produce cambios sinérgicos en la fisiología celular. Los ensayos de laboratorio en modelos celulares y animales, que incluyeron análisis metabólicos y técnicas avanzadas de microscopía, permitieron a los investigadores observar que el tratamiento con IFN-I potencia la capacidad de los macrófagos para captar y degradar células apoptóticas. Este efecto, según detalló el medio, desaparece cuando la proteína ISG15 está ausente, lo que sugiere que ISG15 es indispensable para la mejora de esta función fagocítica.

Según destacó la primera autora del trabajo, Gillian Dunphy, el estudio esclarece cómo la bajada del potencial de la membrana mitocondrial genera un entorno que activa una proteasa específica, favoreciendo la segmentación mitocondrial y alterando el metabolismo de los macrófagos hacia un perfil menos inflamatorio. Dunphy añadió que, con ello, el propio interferón tipo I ayuda a resolver la inflamación después de una infección, evitando que esta respuesta defensiva se descontrole y derive en daños autoinmunes, un aspecto destacado por el medio CNIC.

El perfil dual del interferón tipo I resulta relevante, dado que puede desencadenar tanto respuestas inflamatorias como antiinflamatorias en función del entorno y del contexto de la enfermedad. El grupo de Inmunobiología dirigido por David Sancho en el CNIC, según reportó el propio centro, apunta a que la producción coordinada de ISG15 en los macrófagos, tras la detección de ácidos nucleicos propios de infecciones virales, modifica la actividad mitocondrial para hacer más eficiente tanto la defensa como la reparación del tejido. De esta forma, los cambios en la estructura y comunicación de las mitocondrias actúan como mecanismos reguladores naturales, limitando un exceso de señalización por IFN-I y reduciendo el riesgo de autoinflamación.

David Sancho, director del laboratorio responsable del estudio, señaló en declaraciones recogidas por el CNIC que estos resultados delinean un nuevo mapa del diálogo entre señales antivirales y metabolismo celular. Esta interacción, según sus palabras, “permite equilibrar los procesos de defensa y reparación en el organismo”. Sancho consideró que comprender y modular este eje podría facilitar el desarrollo de estrategias terapéuticas, tanto para acelerar la resolución de procesos inflamatorios en diferentes patologías como para perfeccionar tratamientos con interferón, aprovechando sus beneficios y minimizando sus efectos negativos.

El rol central de los macrófagos consiste en su capacidad para fagocitar o engullir células muertas como resultado de infecciones virales, así como reparar los daños en los tejidos asociados tanto a la infección como a la propia reacción inflamatoria. El sistema inmune, detalló el CNIC, necesita activar sus defensas de forma contundente ante la presencia de patógenos, lo que conduce a un estado inflamatorio que, bajo control, resulta beneficioso. Sin embargo, la capacidad de revertir esa inflamación y restaurar el funcionamiento normal del tejido depende de la eficacia con que los macrófagos realicen la limpieza y reparación.

A través de esta investigación, realizada en colaboración con los grupos liderados por Susana Guerra, de la Universidad Autónoma de Madrid, y Francisco Sánchez-Madrid, del Hospital Universitario La Princesa, ambos también en Madrid, el equipo esclareció cómo la ausencia de ISG15 limita la función de los macrófagos en la eliminación celular, lo que podría resultar en inflamación persistente.

El estudio contó con el respaldo financiero de diversas entidades, entre ellas el Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades, la Agencia Estatal de Investigación, la Comunidad de Madrid, la Fundación Científica de la Asociación Española Contra el Cáncer, Worldwide Cancer Research, la Unión Europea mediante el programa ERC, la Organización Europea de Biología Molecular a través de las acciones Marie Sklodowska-Curie, la Fundación CRIS contra el cáncer y la Fundación 'la Caixa'.

Finalmente, el medio CNIC informó que la integración de las señales antivirales como el IFN-I con la regulación del metabolismo mitocondrial de los macrófagos plantea nuevas opciones para explorar intervenciones médicas dirigidas a modular la inflamación de forma precisa, especialmente en enfermedades en las que el desbalance inflamatorio está presente. La posibilidad de intervenir en este eje molecular podría representar un avance significativo en el diseño de terapias inmunomoduladoras más eficaces y seguras.