La mayoría de los casos de Alzheimer están relacionados con variantes en un solo gen, según un estudio

Al analizar datos de más de 450.000 participantes extraídos de cuatro estudios de gran escala, el equipo de la University College de Londres logró identificar a personas con dos copias de la rara variante e2 del gen APOE, un grupo poco frecuente que se utilizó por primera vez como referencia de bajo riesgo para cálculos de riesgo en este tipo de investigaciones. Este extenso modelado llevó a los expertos a estimar que entre el 72 y el 93 por ciento de los diagnósticos de Alzheimer no se habrían presentado sin la existencia de los alelos e3 y e4 de dicho gen, y que cerca del 45 por ciento de todas las formas de demencia tampoco habrían surgido sin su influencia. Esta conclusión, publicada en la revista ‘npj Dementia’, señala que la mayoría de los casos de esta enfermedad neurodegenerativa están vinculados a las variantes de un único gen, situando su modificación como un objetivo central en el desarrollo de nuevos tratamientos, según consignó el medio University College de Londres.

De acuerdo con la información detallada por la University College de Londres, los datos recopilados permitieron comparar la influencia de los diferentes alelos de APOE —e2, e3 y e4—, considerando que cada persona porta dos variantes de este gen, generando seis combinaciones posibles. Durante la década de 1990, los genetistas ya habían detectado que el riesgo de Alzheimer aumentaba de manera importante en quienes portan una o más variantes e4 en comparación con los individuos con dos alelos e3, la combinación más común. Sin embargo, este nuevo análisis incluyó también la influencia de e3, tradicionalmente percibida como neutral, lo que incrementó sustancialmente las proporciones atribuidas al gen.

El medio University College de Londres puntualizó que gran parte de las estimaciones anteriores subvaloraron el impacto global de las variantes e3 y e4 en el desarrollo del Alzheimer y la demencia, al focalizar la atención solo en la variante e4. Según destacó Dylan Williams, principal responsable del estudio de la División de Psiquiatría y Unidad de Salud y Envejecimiento de por Vida de UCL, el rol de APOE parece extenderse a casi todos los casos de Alzheimer, por lo que “si supiéramos cómo reducir el riesgo que estas variantes confieren, podríamos prevenir la mayoría de los casos”.

El análisis integró diferentes definiciones y criterios de diagnóstico de Alzheimer y demencia utilizados en los estudios previos, incluyendo diagnósticos clínicos y la detección de patología amiloide mediante técnicas de imagen cerebral. Esta diversidad metodológica provocó pequeñas variaciones en los resultados obtenidos entre los cuatro estudios, sumándose también las particularidades en los periodos de seguimiento y sesgos de reclutamiento.

Los investigadores concluyeron que al menos tres de cada cuatro casos de Alzheimer pueden atribuirse a la presencia de variantes comunes de APOE, especialmente al incorporar el impacto de e3, lo que sitúa a este gen y la proteína que produce como uno de los blancos más relevantes para la búsqueda de nuevas terapias. University College de Londres manifestó que este resultado establece a APOE como una prioridad en la agenda científica dedicada al desarrollo de medicamentos y el estudio de los mecanismos biológicos subyacentes a la enfermedad.

Dylan Williams explicó que “intervenir específicamente sobre el gen APOE, o la vía molecular entre el gen y la enfermedad, podría tener un gran potencial, probablemente subestimado, para prevenir o tratar la mayoría de los casos de Alzheimer”. No obstante, también subrayó que el gen APOE no actúa de manera aislada, ya que ni siquiera en las personas homo cigotas para e4 el riesgo de desarrollar Alzheimer a lo largo de toda su vida llega al 70 por ciento. Williams remarcó, según reportó University College de Londres, que existen interacciones complejas entre factores genéticos y ambientales, por lo que la mayoría de quienes portan e3 o e4 no desarrollan demencia.

Sobre este punto, el investigador matizó que otros elementos, como el aislamiento social, el colesterol elevado o el tabaquismo, también influyen sobre la probabilidad de aparición de demencia. Según estudios previos citados por University College de Londres, hasta la mitad de los casos de esta enfermedad podría prevenirse o retrasarse mediante la mejora de dichos factores modificables, por lo que el abordaje para reducir su incidencia debe contemplar estrategias múltiples y no limitarse a intervenciones relacionadas únicamente con el gen APOE.

El equipo científico resaltó que, aunque la base genética representa un componente fundamental en el origen del Alzheimer y la demencia, no es el único factor implicado. La interacción entre la constitución genética y las condiciones de vida puede determinar el riesgo final de desarrollar el trastorno. La investigación liderada por University College de Londres aporta un nuevo enfoque para comprender el peso del gen APOE y justifica el interés de futuros estudios en torno a su mecanismo de acción y posibles métodos para reducir su impacto en la salud pública.

A pesar de las recomendaciones para explorar distintas vías de prevención y tratamiento, Williams advirtió que la importancia de APOE persiste como elemento central en el patrón de la enfermedad. A su juicio, sin las contribuciones de las variantes e3 y e4, la mayoría de los casos de Alzheimer sencillamente no existirían, independientemente de otros factores heredados o ambientales experimentados por los portadores.

El trabajo, publicado en 'npj Dementia', representa el modelado más completo realizado hasta la fecha sobre la implicancia de la variación común en APOE en la aparición de enfermedades neurodegenerativas, estableciendo una base cuantitativa para la priorización de líneas de investigación y apertura de potenciales vías terapéuticas. Según remarca University College de Londres, la investigación subraya la necesidad de profundizar tanto en las acciones preventivas como en el desarrollo de fármacos orientados a este gen y las proteínas asociadas.