El MIT identificó una enzima clave en el origen del cáncer de pulmón

Un equipo del Massachusetts Institute of Technology (MIT) identificó que bloquear la enzima caspasa-1 con un fármaco ya probado en humanos puede reducir el riesgo de tumores de pulmón en ratones, un hallazgo que apunta a una estrategia de prevención para personas con alto riesgo de cáncer pulmonar, informó MIT News.

En los experimentos, los animales tratados antes de que aparecieran los tumores desarrollaron lesiones menos numerosas y de menor tamaño que los no tratados. Cuando recibieron a la vez un inhibidor de caspasa-1 y un anticuerpo contra IL-1 beta, casi 20% no llegó a desarrollar tumores.

El trabajo, publicado en Science Advances, muestra que la caspasa-1 está activa durante las etapas iniciales de formación tumoral y que su inhibición podría interceptar el proceso antes de que la enfermedad se establezca.

Sangeeta Bhatia, profesora de Ciencias de la Salud y Tecnología e Ingeniería Eléctrica y Ciencias de la Computación en el MIT y autora sénior del estudio, planteó la posible proyección clínica del hallazgo: “Si uno observa las muertes por cáncer en el mundo, el cáncer de pulmón causa la mayoría, y gran parte de eso está impulsado por el tabaquismo”.

Y agregó: “Además, también aparecen casos en personas que nunca fumaron. Se puede imaginar un futuro en el que usted se haga una prueba y, si se lo considera de alto riesgo, reciba una medicina preventiva. Este concepto se llama intercepción del cáncer y podría ayudar a millones de personas”.

Inflamación pulmonar como vía de prevención

La idea de prevenir el cáncer de pulmón en pacientes de alto riesgo se apoya en antecedentes previos. En 2017, un ensayo clínico de Novartis llamado CANTOS, diseñado para evaluar si un antiinflamatorio podía reducir accidentes cerebrovasculares e infartos, detectó de manera inesperada tasas más bajas de cáncer de pulmón en un subgrupo de personas tratadas con un anticuerpo que bloquea la citocina IL-1 beta —proteína que regula la respuesta inmune—.

Estudios posteriores mostraron que ese anticuerpo tenía escaso efecto en pacientes con cáncer de pulmón ya establecido. Aun así, siguió abierta la posibilidad de usarlo para frenar la progresión de la enfermedad en personas con riesgo elevado.

Un estudio reciente del laboratorio de Charles Swanton en el Francis Crick Institute también identificó un conjunto de proteínas, distribuidas en varias vías biológicas y tipos celulares, que podría servir para predecir qué pacientes responderían al tratamiento con un anticuerpo contra IL-1 beta.

El nuevo trabajo del MIT se insertó en esa misma línea pero fue un paso más atrás en la cadena biológica, hacia las proteasas —enzimas que cortan otras proteínas— que activan esa inflamación.

Los investigadores partieron de un dato conocido: IL-1 beta necesita ser cortada por una proteasa para convertirse en su forma madura y activa. Con esa premisa, el grupo de Bhatia se propuso determinar cuáles de esas enzimas participaban con más intensidad en el desarrollo temprano del cáncer de pulmón.

Nanosensores detectaron la enzima activa en tumores

Desde hace varios años, el laboratorio de Bhatia desarrolla herramientas para seguir y visualizar proteasas y el papel que juegan en el cáncer. Estas moléculas ayudan a las células tumorales a salir de su lugar de origen al cortar proteínas de la matriz extracelular —el entramado estructural que rodea a las células—, y también intervienen en la migración de células inflamatorias, un proceso que influye tanto en el crecimiento del tumor como en la respuesta inmune.

A partir de ese trabajo previo, el equipo creó nanosensores diagnósticos formados por nanopartículas recubiertas con péptidos —moléculas cortas de proteína— que pueden ser cortados por proteasas específicas. Cuando eso ocurre, los sensores revelan qué enzimas están activas en un tejido o en un estado patológico determinado.

Para este estudio, los científicos adaptaron esos nanosensores con el fin de identificar proteasas implicadas en las vías inflamatorias mediadas por IL-1 beta. Cathy Wang, doctora en investigación del MIT y autora principal del estudio, explicó: “Sabemos que las proteasas son muy importantes en la inflamación y queríamos identificar cuáles podían estar más activas durante el desarrollo temprano del cáncer de pulmón”.

El modelo experimental utilizado fue un ratón KPS desarrollado por Tyler Jacks, profesor de Biología del MIT e integrante del Koch Institute. Ese modelo está diseñado para activar mutaciones asociadas al cáncer en los genes p53 y Kras —ambos vinculados al desarrollo de tumores—, y además expresa un péptido llamado SIINFEKL que ayuda a activar células T y a estimular la inflamación en el pulmón.

Los ensayos se planificaron para reproducir una situación de riesgo aumentado antes de que los tumores fueran detectables. Cinco semanas después de inducir las mutaciones, una parte de los ratones recibió un anticuerpo que bloquea IL-1 beta y otra quedó sin tratamiento; tres semanas más tarde, los nanosensores permitieron medir qué proteasas estaban activas en los pulmones.

Los resultados mostraron que en los ratones no tratados, que desarrollaron tumores en todos los casos, la caspasa-1 presentaba una actividad alta. En los tratados, que tuvieron menos tumores, esa actividad descendió de forma marcada.

El estudio también localizó la enzima activa principalmente dentro de los tumores pulmonares y no en el tejido sano cercano. Ese hallazgo reforzó la hipótesis de que su participación está ligada al crecimiento tumoral y no solo a una inflamación pulmonar difusa.

El fármaco ya pasó por estudios de seguridad en humanos

El siguiente paso fue evaluar si bloquear la caspasa-1 ofrecía una protección similar o superior a la inhibición de IL-1 beta. Antes de que aparecieran los tumores, los ratones KPS de alto riesgo recibieron uno de esos tratamientos o una combinación de ambos.

La combinación evitó la aparición de tumores en casi el 20% de los animales. Cuando se administró cada intervención por separado, las lesiones fueron menos numerosas y de menor tamaño que en el grupo de control.

El atractivo adicional de este enfoque es práctico y clínico. A diferencia de los anticuerpos, que deben administrarse mediante inyección intravenosa, los inhibidores de caspasa-1 pueden tomarse por vía oral, lo que podría volverlos más viables como tratamiento preventivo.

Bhatia señaló que esa ventaja se suma a otra decisiva: “Lo que hace tan atractivo usar este inhibidor de caspasa-1 es que realmente ya fue probado en humanos. Ya pasó por estudios de seguridad y creemos que potencialmente podría reutilizarse para la prevención del cáncer”.

El equipo también analizó una pequeña cantidad de muestras de líquido pulmonar humano en colaboración con Lecia Sequist, profesora de Medicina en Harvard Medical School y médica en Mass General Brigham. El análisis detectó una mayor actividad de caspasa-1 en pacientes con cáncer de pulmón que en donantes sanos, pese a que ambos grupos compartían antecedentes de tabaquismo.

Los investigadores, conforme al portal, esperan llevar el fármaco a un ensayo clínico y estudiar si los biomarcadores —señales biológicas en sangre o tejido— identificados por el grupo de Swanton pueden servir para seleccionar a las personas con más probabilidad de responder al tratamiento con anticuerpos contra IL-1 beta.