Científicos argentinos descubrieron una molécula que regula la respuesta al estrés

La Organización Mundial de la Salud afirmó que los trastornos de ansiedad son las afecciones mentales más comunes en todo el mundo: en 2019 afectaron a más de 300 millones de personas y, en el primer año de la pandemia de COVID-19, la prevalencia mundial aumentó un 25%, impactando en la salud mental.

Se considera que una persona padece ansiedad cuando se siente nerviosa o al límite e incapaz de dejar de controlar la preocupación, explicó a Infobae en una nota reciente Tomás Caycho-Rodríguez, investigador de la Facultad de Ciencias de la Salud de la Universidad Privada del Norte, en Trujillo, Perú.

A pesar de la importancia de esta problemática a nivel global, que se relaciona con el estrés, y a lo mucho que se ha investigado en este campo, aún se desconocen los mecanismos moleculares que desencadenan este tipo de trastornos.

La noticia ahora es que un equipo de científicos argentinos del Instituto de Investigaciones en Biomedicina de Buenos Aires (IBioBA, partner de la Sociedad Max Planck, de Alemania y dependiente del CONICET) acaba de publicar un trabajo de investigación en Science Advances, donde se da un nuevo paso hacia la comprensión de estos trastornos. Damián Refojo, investigador del CONICET y uno de los autores del estudio, dirigió a un grupo focalizado en neurobiología molecular; justamente el que, en colaboración con científicos estadounidenses y alemanes, produjo este paper.

El equipo, luego de un trabajo de 8 años, logró caracterizar funcionalmente un subtipo específico de ARN denominado “circular” que es especialmente abundante en las neuronas y que está presente en las sinapsis neuronales, llamada circTulp4. Se trata de una molécula prácticamente desconocida. A partir de este trabajo se sabe que funciona como una promotora de la neurotransmisión sináptica, es decir, la base de la comunicación entre neuronas.

Según el Instituto Nacional de Cáncer de EEUU, “el ácido ribonucleico o ARN es uno de los dos tipos de ácido nucleico que elaboran las células. El ARN contiene información copiada del ADN (el otro tipo de ácido nucleico). Las células elaboran varias formas diferentes de ARN y cada forma cumple una función específica en la célula. Muchas formas de ARN cumplen funciones relacionadas con las proteínas”, explica la entidad.

Así, los estudios iniciales del equipo argentino se realizaron en cultivos neuronales, pero para comprender cuál podría ser la relevancia de este ARN circular sobre la conducta, el grupo empleó la técnica de edición génica llamada CRISPR-Cas9 para modificar el genoma de un ratón de modo de eliminar la presencia de circTulp4 de su cerebro.

Los ARN circulares son especialmente abundantes en el cerebro, pero estudiar sus funciones ha sido difícil debido a la necesidad de modelos animales. Según los expertos, introducir mutaciones en el genoma es arriesgado porque los ARN circulares y lineales se originan en los mismos genes. Al modificar un ARN circular, es probable que también se afecte uno lineal, dificultando la distinción de sus efectos.

Sin embargo, el equipo logró crear el primer ratón transgénico con una modificación en un ARN circular de alta expresión en el cerebro que no afecta la expresión del ARN lineal. Esto les permitió avanzar en el estudio de la influencia de este cambio en el plano conductual.

Al estudiar la conducta de estos ratones, observaron que la ausencia de circTulp4 aumentó la sensibilidad a los estímulos aversivos o estresantes, lo que sugiere que esta molécula juega un papel inhibitorio sobre los circuitos que controlan la respuesta al estrés.

Sebastián Giusti, investigador del CONICET y primer autor del paper, explicó: “Cuando hablamos de sensibilidad a estímulos aversivos, nos referimos a cuán fácilmente una persona o un organismo puede sentir o percibir eventos o situaciones desagradables, dolorosas o simplemente amenazantes. Hay moléculas que regulan los circuitos cerebrales de sensado para detectar este tipo de señales potencialmente dañinas o peligrosas”.

El CircTulp4 regula los circuitos que sintonizan la respuesta con la intensidad del estímulo ambiental. “Hay estímulos que se vuelven potencialmente peligrosos, por eso es adaptativo en los animales implementar conductas de respuesta al estrés cuando la intensidad de esos estímulos ha superado determinado umbral; por el contrario, no es adaptativo reaccionar cuando están por debajo de ese umbral”, agregó el investigador. Cabe destacar que alteraciones crónicas en estos mecanismos de control de estrés suelen estar presentes o preceder al inicio de enfermedades psiquiátricas como depresión o ansiedad.

Hace más de tres décadas se descubrieron los ARN circulares (circARN), un tipo de ARN no codificante, es decir, ARN que no produce proteínas (una de las funciones principales del ARN en las células), sino que ejercen funciones per se. Sin embargo, su importancia funcional siguió siendo enigmática hasta que recientes avances en las tecnologías de secuenciación arrojaron luz sobre su abundancia y sus posibles funciones.

En el año 2015, el grupo de investigadores participó de un estudio colaborativo donde se confeccionó el primer catálogo molecular de ARN circulares presentes en distintas áreas cerebrales, en tipos específicos de neuronas e incluso dentro de compartimentos sinápticos. “Fue entonces cuando supimos que esta nueva clase de ARN era muy relevante en el sistema nervioso, pero no sabíamos nada sobre su función”, subrayó Damián Refojo, investigador y director del IBioBA.

Intrigado, entonces, por la abundancia de ARN circulares en el sistema nervioso, el equipo de investigación se enfocó en circTulp4 para estudiar su impacto funcional. “Hay muchas evidencias que sugieren que diferentes trastornos mentales tienen su origen en un funcionamiento anómalo de las sinapsis y circTulp4 no solo es de los ARN circulares más abundantes en el cerebro, sino que además es de los más abundantes en la sinapsis misma”, explicó Giusti.

A través de técnicas de ingeniería genética, crearon el modelo de ratón deficiente en circTulp4 que permitió investigar en detalle su importancia real sobre distintos aspectos de la conducta. Para ello, realizaron una extensa evaluación neurológica y comportamental con foco en conductas relacionadas con estrés, ansiedad y depresión. El equipo observó que en principio esta molécula incide en el comportamiento en situaciones estresantes o ansiogénicas.

“Nuestros resultados indican que estaríamos en presencia de un nuevo tipo de molécula endógena anti-estrés e incluso probablemente ansiolítica”, sostuvo Refojo.

A futuro, en el laboratorio se proponen investigar en profundidad los mecanismos moleculares que subyacen a los efectos celulares y conductuales de circTulp4.

“Este es un camino que recién se inicia, para comprender mejor como actúa circTulp4 tenemos que continuar con estudios bioquímicos y moleculares más profundos, y eso es lo que ya comenzamos a hacer. Además, es importante ampliar los estudios hacia nuevos ARN circulares que creemos, según datos preliminares, que pueden ser también relevantes en el funcionamiento del sistema nervioso central”, comentó Giusti.

Entender la función de circTulp4 representa un hallazgo importante en el desciframiento de la función de los ARN circulares en el sistema nervioso.

“Estos descubrimientos subrayan el amplio potencial de los ARN circulares como actores relevantes no solo de la función neuronal, sino en la regulación de conductas complejas y probablemente también, para la comprensión de trastornos psiquiátricos cuyas bases patológicas aún conocemos pobremente, lo que nos impide tener mejores herramientas terapéuticas. Además, la pandemia del COVID-19 nos ha dejado un legado y una enseñanza transcendentes. El legado, las terapias basadas en la tecnología de ARN, una nueva estrategia terapéutica que llegó para quedarse. La enseñanza: solo quienes manejen estas tecnologías estarán en condiciones de desarrollar nuevas terapias o hacer frente a nuevos desafíos en salud humana o animal”, concluyó Refojo.