Cómo el COVID-19 puede dañar el cerebro

La mujer había visto leones y monos en su casa. Se estaba volviendo desorientada y agresiva con los demás, y estaba convencida de que su marido era un impostor. Tenía alrededor de 50 años, décadas más que la edad a la que normalmente se desarrolla la psicosis, y no tenía antecedentes psiquiátricos. Lo que sí tenía, sin embargo, era COVID-19. El suyo fue uno de los primeros casos conocidos de alguien que desarrolló psicosis después de contraer la enfermedad.

En los primeros meses de la pandemia de COVID-19, los médicos lucharon por mantener la respiración de los pacientes y se concentraron principalmente en tratar los daños en los pulmones y el sistema circulatorio. Pero incluso entonces, se estaba acumulando evidencia de efectos neurológicos. Algunas personas hospitalizadas con COVID-19 estaban experimentando delirio: estaban confundidas, desorientadas y agitadas. En abril, un grupo de Japón publicó el primer informe de alguien con COVID-19 que tenía hinchazón e inflamación en los tejidos cerebrales. Otro informe describió a un paciente con deterioro de la mielina, un recubrimiento graso que protege las neuronas y está irreversiblemente dañado en enfermedades neurodegenerativas como la esclerosis múltiple.

“Los síntomas neurológicos son cada vez más aterradores”, dice Alysson Muotri, neurocientífica de la Universidad de California, San Diego, en La Jolla.

La lista ahora incluye accidente cerebrovascular, hemorragia cerebral y pérdida de memoria. No es raro que enfermedades graves causen tales efectos, pero la escala de la pandemia de COVID-19 significa que miles o incluso decenas de miles de personas ya podrían tener estos síntomas y, como resultado, algunas podrían estar enfrentando problemas de por vida.

Sin embargo, los investigadores están luchando por responder preguntas clave, incluidas las básicas, como cuántas personas tienen estas afecciones y quién está en riesgo. Lo que es más importante, quieren saber por qué aparecen estos síntomas en particular.

Aunque los virus pueden invadir e infectar el cerebro, no está claro si el SARS-CoV-2 lo hace de manera significativa. En cambio, los síntomas neurológicos podrían ser el resultado de una sobreestimulación del sistema inmunológico. Es crucial averiguarlo, porque estos dos escenarios requieren tratamientos completamente diferentes. “Por eso los mecanismos de la enfermedad son tan importantes”, advierte Benedict Michael, neurólogo de la Universidad de Liverpool, Reino Unido.

Cerebros afectados

A medida que se intensificaba la pandemia, Michael y sus colegas se encontraban entre los muchos científicos que comenzaron a recopilar informes de casos de complicaciones neurológicas relacionadas con COVID-19. En un artículo de junio , él y su equipo analizaron detalles clínicos de 125 personas en el Reino Unido con COVID-19 que tenían efectos neurológicos o psiquiátricos. De estos, el 62% había experimentado daños en el suministro de sangre del cerebro, como accidentes cerebrovasculares y hemorragias, y el 31% tenía estados mentales alterados, como confusión o inconsciencia prolongada, a veces acompañada de encefalitis, la inflamación del tejido cerebral. Diez personas que tenían estados mentales alterados desarrollaron psicosis.

Tampoco todas las personas con síntomas neurológicos han estado gravemente enfermas en las unidades de cuidados intensivos. “Hemos visto a este grupo de personas más jóvenes sin factores de riesgo convencionales que sufren accidentes cerebrovasculares y pacientes que tienen cambios agudos en el estado mental que no se explican de otra manera”, dice Michael.

Un estudio similar publicado en julio compiló informes de casos detallados de 43 personas con complicaciones neurológicas de COVID-19. Algunos patrones se están volviendo claros, dice Michael Zandi, neurólogo del University College London y autor principal del estudio. Los efectos neurológicos más comunes son los accidentes cerebrovasculares y la encefalitis. Este último puede escalar a una forma grave llamada encefalomielitis diseminada aguda, en la que tanto el cerebro como la médula espinal se inflaman y las neuronas pierden sus recubrimientos de mielina, lo que lleva a síntomas similares a los de la esclerosis múltiple. Algunos de los pacientes más afectados tenían solo síntomas respiratorios leves. “Este fue el cerebro afectado como su principal enfermedad”, explica Zandi.

Las complicaciones menos comunes incluyen daño a los nervios periféricos, típico del síndrome de Guillain-Barré, y lo que Zandi llama “una mezcolanza de cosas”, como ansiedad y trastorno de estrés postraumático. Se han observado síntomas similares en brotes de síndrome respiratorio agudo severo (SARS) y síndrome respiratorio de Oriente Medio (MERS), también causados por coronavirus. Pero menos personas se infectaron en esos brotes, por lo que hay menos datos disponibles.

¿Cuánta gente?

Los médicos no saben qué tan comunes son estos efectos neurológicos. Otro estudio publicado en julio estimó su prevalencia utilizando datos de otros coronavirus. Los síntomas que afectan al sistema nervioso central se presentaron en al menos el 0,04% de las personas con SARS y en el 0,2% de las que tenían MERS. Dado que ahora hay 28,2 millones de casos confirmados de COVID-19 en todo el mundo, esto podría implicar que entre 10.000 y 50.000 personas han experimentado complicaciones neurológicas.

Pero un problema importante en la cuantificación de los casos es que los estudios clínicos se han centrado normalmente en personas con COVID-19 que fueron hospitalizadas, a menudo aquellas que requerían cuidados intensivos. La prevalencia de síntomas neurológicos en este grupo podría ser “más del 50%”, dice la neurobióloga Fernanda De Felice de la Universidad Federal de Río de Janeiro en Brasil. Pero hay mucha menos información sobre aquellos que tenían una enfermedad leve o ningún síntoma respiratorio.

Esa escasez de datos significa que es difícil averiguar por qué algunas personas tienen síntomas neurológicos y otras no. Tampoco está claro si los efectos persistirán: el COVID-19 puede tener otros impactos en la salud que duran meses, y diferentes coronavirus han dejado a algunas personas con síntomas durante años.

¿Infección o inflamación?

Sin embargo, la pregunta más urgente para muchos neurocientíficos es por qué el cerebro se ve afectado. Aunque el patrón de trastornos es bastante consistente, los mecanismos subyacentes aún no están claros, reconoce De Felice.

Encontrar una respuesta ayudará a los médicos a elegir los tratamientos adecuados. “Si se trata de una infección viral directa del sistema nervioso central, estos son los pacientes a los que deberíamos dirigirnos para el remdesivir u otro antiviral”, dice Michael. “Mientras que si el virus no está en el sistema nervioso central, tal vez el virus haya salido del cuerpo, entonces debemos tratarlo con terapias antiinflamatorias”.

Hacerlo mal sería perjudicial. “No tiene sentido darle los antivirales a alguien si el virus se ha ido, y es arriesgado darle antiinflamatorios a alguien que tiene un virus en su cerebro”, asegura Michael.

Existe una clara evidencia de que el SARS-CoV-2 puede infectar neuronas. El equipo de Muotri se especializa en la construcción de ‘organoides’: grupos miniaturizados de tejido cerebral, que se obtienen al inducir a las células madre pluripotentes humanas a que se diferencien en neuronas.

En una preimpresión de mayo, el equipo demostró que el SARS-CoV-2 podría infectar neuronas en estos organoides, matando a algunas y reduciendo la formación de sinapsis entre ellas. El trabajo de inmunólogo Akiko Iwasaki y sus colegas de la Escuela Universitaria de Medicina de Yale en New Haven, Connecticut, parece confirmar esto utilizando organoides humanos, los cerebros de ratón y algunos exámenes post-mortem, de acuerdo con una pre-impresión publicada en septiembre. Pero quedan dudas sobre cómo el virus podría llegar al cerebro de las personas.

Debido a que la pérdida del olfato es un síntoma común, los neurólogos se preguntaron si el nervio olfatorio podría proporcionar una vía de entrada. “A todo el mundo le preocupaba que esta fuera una posibilidad”, advierte Michael. Pero la evidencia apunta en contra.

Un equipo dirigido por Mary Fowkes, patóloga de la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai en la ciudad de Nueva York, publicó una preimpresión a fines de mayo que describe las autopsias de 67 personas que habían muerto de COVID-19. “Hemos visto el virus en el cerebro mismo”, sostiene Fowkes: los microscopios electrónicos revelaron su presencia. Pero los niveles de virus eran bajos y no eran detectables de forma constante. Además, si el virus estaba invadiendo el nervio olfatorio, la región cerebral asociada debería ser la primera en verse afectada. “Simplemente no estamos viendo el virus involucrado en el bulbo olfatorio”, añade. Más bien, dice, las infecciones en el cerebro son pequeñas y tienden a agruparse alrededor de los vasos sanguíneos.

Michael está de acuerdo en que el virus es difícil de encontrar en el cerebro, en comparación con otros órganos. Las pruebas que utilizan la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) a menudo no la detectan allí, a pesar de su alta sensibilidad, y varios estudios no han logrado encontrar partículas de virus en el líquido cefalorraquídeo que rodea el cerebro y la médula espinal. Una razón podría ser que el receptor ACE2, una proteína en las células humanas que el virus usa para ingresar, no se expresa mucho en las células cerebrales.

“Parece increíblemente raro que se contraiga una infección viral del sistema nervioso central”, indica Michael. Eso significa que muchos de los problemas que están viendo los médicos son probablemente el resultado de que el sistema inmunológico del cuerpo combate el virus.

Aún así, esto podría no ser cierto en todos los casos, lo que significa que los investigadores deberán identificar biomarcadores que puedan distinguir de manera confiable entre una infección cerebral viral y la actividad inmunológica. Eso, por ahora, significa más investigación clínica, post mortems y estudios fisiológicos.

De Felice dice que ella y sus colegas están planeando seguir a los pacientes que se han recuperado después de cuidados intensivos y crear un biobanco de muestras que incluya líquido cefalorraquídeo. Zandi dice que se están iniciando estudios similares en el University College London. Sin duda, los investigadores estarán clasificando estas muestras durante años. Aunque las preguntas que están abordando han surgido durante casi todos los brotes de enfermedades, COVID-19 presenta nuevos desafíos y oportunidades, concluye Michael. “Lo que no hemos tenido desde 1918 es una pandemia de esta escala”.

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