7 años, 424.000 células y una posible nueva vía para la salud mental: así son los organoides cerebrales desarrollados por Harvard

Un equipo de investigadores liderado por la Universidad de Harvard logró mantener organoides cerebrales humanos —diminutos cúmulos de células del tamaño de un grano de pimienta— en cultivo durante hasta siete años, batiendo el récord mundial anterior de casi dos años y demostrando que estos tejidos envejecen de forma similar a como lo hacen las células del cerebro humano real, según un estudio publicado en la revista Nature.

La investigación, encabezada por la profesora Paola Arlotta, del Departamento de Biología de Células Madre y Biología Regenerativa de Harvard, aporta la evidencia más completa hasta la fecha de que el cerebro humano puede continuar desarrollándose fuera del cuerpo durante períodos sin precedentes.

Los organoides son estructuras tridimensionales cultivadas en laboratorio a partir de células madre humanas. Contienen los principales tipos celulares de la corteza cerebral y reproducen aspectos de su organización y expresión génica, aunque son mucho menos complejos que un cerebro real y no reciben información sensorial.

Los científicos de todo el mundo los utilizan para estudiar enfermedades neurológicas y probar fármacos sin recurrir a modelos animales. El problema es que, hasta ahora, la mayoría sobrevivía apenas unos meses, lo que limitaba su utilidad al estudio de las etapas más tempranas del desarrollo cerebral humano, un proceso que en condiciones normales se extiende por casi 20 años.

Para superar esa barrera, el equipo de Arlotta optimizó las condiciones de cultivo e introdujo un medio de crecimiento que favorece la actividad neuronal espontánea —denominado en el estudio APM, por sus siglas en inglés— que demostró ser determinante para mantener vivas las neuronas excitatorias durante períodos prolongados. Bajo esas condiciones, los organoides no solo sobrevivieron, sino que siguieron cambiando y madurando. “El cerebro puede continuar desarrollándose fuera del contexto de una persona durante este tiempo sin precedentes”, declaró Arlotta a la agencia AFP.

Para verificar que ese desarrollo seguía los mismos patrones que el cerebro humano real, el equipo aplicó tres tipos distintos de “relojes epigenéticos” —herramientas que estiman la edad biológica de las células a partir de modificaciones químicas en el ADN— y los tres confirmaron que los organoides envejecían de forma comparable a las células cerebrales normales.

Los organoides de entre 15 días y 2 meses mostraron patrones de expresión génica similares a los del primer trimestre fetal; los de 3 a 6 meses se correspondieron con el segundo trimestre; y los de más de 12 meses comenzaron a exhibir firmas propias del período postnatal. Los datos se extrajeron del análisis de más de 424.000 células de 110 organoides distintos, recogidos a lo largo de 16 puntos temporales entre los 15 días y los 5 años de cultivo.

El hallazgo más llamativo del estudio fue que los organoides no solo envejecen: también retienen una memoria de su edad. Para demostrarlo, el equipo llevó a cabo lo que Arlotta describió a AFP como un “experimento descabellado”: mezclar células de organoides de 9 a 12 meses con células de organoides de apenas 15 días, creando estructuras híbridas llamadas “quimeroides”. Las células jóvenes se comportaron con normalidad y produjeron los tipos celulares propios de su edad.

Las células viejas, en cambio, “se adelantaron en bloque a su desarrollo” y comenzaron a generar neuronas que en condiciones normales tardarían unos cuatro meses en aparecer, todo ello en apenas dos semanas.

“Me gusta pensar en esto como una especie de ‘distorsión del tiempo del desarrollo’”, señaló Arlotta en declaraciones recogidas por Medicalxpress. Los investigadores interpretan este resultado como evidencia de que las células más antiguas conservan, grabada a nivel molecular, la memoria de los pasos de desarrollo que ya completaron, y los omiten cuando reciben señales que en otro contexto les indicarían volver atrás.

Arlotta subrayó que esta “memoria” celular no tiene nada que ver con los recuerdos tal como los entendemos habitualmente. Los organoides no recuerdan experiencias: lo que ocurre es que su historia de desarrollo queda inscrita en su epigenoma. La investigadora también fue enfática en que los organoides son “modelos biológicos” o “avatares” de células cerebrales, sustancialmente menos complejos que un cerebro real, y que la comunidad científica coincide en que no son capaces de tener conciencia ni funciones cerebrales de orden superior.

El estudio fue realizado por un equipo interdisciplinario que incluyó investigadores del Instituto Broad del MIT y Harvard, el Instituto de Tecnología de Massachusetts (MIT), la Universidad de Yale, la Universidad Johns Hopkins y el Instituto Max Planck de Genética Molecular de Berlín, entre otras instituciones. Los organoides utilizados para la investigación fueron destruidos una vez concluido el experimento.

Los investigadores esperan que este avance abra la puerta a estudios de largo plazo sobre trastornos del neurodesarrollo como el autismo y la esquizofrenia, que surgen en etapas tempranas pero se manifiestan a lo largo de años. En el futuro, la técnica de los quimeroides también podría permitir acelerar el desarrollo de tipos celulares específicos del cerebro con fines terapéuticos, aunque Arlotta advirtió que esa aplicación sigue siendo especulativa.