El CSIC investiga el fármaco cabozantinib por sus posibles beneficios en el tratamiento del cáncer de hígado

La investigación en modelos animales ha permitido descubrir que la combinación de cabozantinib, un inhibidor de tirosina quinasa, con un potenciador inmunitario intensifica la reacción del organismo frente al carcinoma hepatocelular y reduce el avance del tumor. Según publicó el Instituto de Investigaciones Biomédicas de Barcelona (IIBB) y el Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), este hallazgo ofrece nuevas perspectivas sobre el tratamiento del cáncer de hígado avanzado, una enfermedad con escasas opciones terapéuticas y bajos índices de supervivencia a cinco años, situados actualmente entre el 20 y el 25 por ciento.

El medio precisó que el estudio, divulgado en la revista Journal of Experimental and Clinical Cancer Research, identificó que cabozantinib activa una serie de mecanismos en el organismo que alertan sobre la presencia del tumor, facilitando la acción de las defensas del cuerpo. En modelos de roedores, se verificó que el medicamento reduce el crecimiento tumoral y genera alteraciones en las mitocondrias de las células cancerosas. Estas fallas mitocondriales causan la liberación de fragmentos de ADN, los cuales actúan como señales internas de peligro y estimulan una vía natural de protección, la denominada ruta cGAS/STING, activando respuestas celulares inflamatorias típicas frente a virus, bacterias o tumores.

De acuerdo con lo publicado por el CSIC, este proceso desencadena la producción de interferones tipo I y la expresión de genes proinflamatorios, que modifican el entorno cercano al tumor y favorecen la llegada y activación de células inmunitarias con capacidad para atacar el tejido canceroso. Anna Tutusaus, investigadora del Ciberehd y primera firmante de la investigación, afirmó, citada por el medio, que este mecanismo actúa como un “sistema de alerta temprana frente al tumor”.

El autor principal del trabajo, Albert Morales, integrante del IIBB-CSIC y del Centro de Investigación Biomédica en Red sobre Enfermedades Hepáticas y Digestivas (Ciberehd), detalló al medio que el ADN mitocondrial liberado tras el daño actúa como una señal de peligro, desencadenando una respuesta defensiva en el interior de las células cancerígenas.

El equipo científico analizó también la interacción de cabozantinib con un compuesto denominado DMXAA, empleado en los modelos animales. Al combinar ambos, se observó que el efecto sobre el sistema inmunitario y la reducción tumoral resultaban más marcados. Según consignó el CSIC, con la introducción de DMXAA se reforzó la ruta cGAS/STING y se produjo una mayor eficacia en el control de la progresión del tumor.

La siguiente fase del estudio buscó determinar si el mecanismo detectado en ratones también estaba activo en humanos. Para ello, el equipo evaluó muestras de sangre procedentes de 18 pacientes sometidos a tratamiento con cabozantinib. De acuerdo con el medio, hallaron proteínas asociadas tanto a la inmunidad como al estrés celular, lo que demostraría la activación de las defensas y la existencia de células con daño mitocondrial en estos pacientes.

Sin embargo, el compuesto DMXAA no muestra en humanos los mismos resultados que en animales de laboratorio, ya que no es capaz de activar la vía STING debido a diferencias biológicas entre especies. Por este motivo, la opción de combinar cabozantinib con potenciadores inmunitarios en seres humanos requerirá identificar otros agentes que logren activar ese mecanismo.

Tal como publicó el CSIC, estos datos permiten diseñar futuras combinaciones terapéuticas que incluyan tanto inhibidores de tirosina quinasa como estimuladores de la vía STING, en busca de una mejora en la respuesta inmune y un mejor pronóstico para quienes padecen carcinoma hepatocelular avanzado. La investigación también sugiere la utilidad de ciertos biomarcadores para anticipar el efecto de los tratamientos basados en TKI, lo que podría facilitar la individualización de las terapias en función de la respuesta de cada paciente.

La inmunoterapia ha logrado avances significativos en el abordaje del cáncer de hígado, aunque no todos los pacientes responden de igual manera. Según reportó el CSIC, el conocimiento de los mecanismos de acción de los tratamientos existentes y la identificación de estrategias que potencien la reacción inmunitaria frente al tumor siguen constituyendo una de las principales prioridades de la investigación en oncología aplicada al carcinoma hepatocelular.

El cabozantinib figura actualmente entre los medicamentos más empleados para esta patología. El trabajo del IIBB-CSIC y sus colaboradores aporta nuevas evidencias sobre el modo en que este compuesto actúa, destacando su capacidad inmunomoduladora y abriendo la puerta a nuevas combinaciones con otros agentes para incrementar la eficacia del tratamiento. Los resultados obtenidos permiten considerar enfoques que exploren distintos potenciadores inmunitarios que sean compatibles con las particularidades del organismo humano, según expuso el medio.

Por último, los autores del estudio subrayaron a través del CSIC que los descubrimientos presentados proporcionan datos mecanísticos sobre el modo en que cabozantinib participa en la activación inmunitaria ante el cáncer de hígado. Además, el estudio respalda una integración racional de inhibidores de tirosina quinasa junto con activadores de la vía STING para apostar por estrategias combinadas y señala la importancia del desarrollo de biomarcadores que ayuden a predecir la respuesta de los pacientes a estos tratamientos.