El hallazgo de una alteración en la autofagia basal que provoca la acumulación anormal de la proteína ACBP en el hígado de ratones con deficiencia del gen Alms1 ha permitido identificar un nuevo objetivo terapéutico para ciertas formas de obesidad con base genética. Este avance, reportado por un equipo de la Universidad Complutense de Madrid y publicado en la revista Nature Communications, señala a ACBP (Acyl-CoA Binding Protein) como un elemento fundamental en la regulación del metabolismo lipídico y energético en el contexto de enfermedades metabólicas vinculadas a alteraciones en los cilios primarios.
Según informó la Universidad Complutense de Madrid, los científicos emplearon un enfoque integral que combinó análisis genéticos, transcriptómicos, metabolómicos y de microbiota intestinal para desentrañar los mecanismos que participan en la obesidad asociada a ciliopatías, como el síndrome de Alström. Este síndrome, generado por mutaciones en el gen Alms1, se caracteriza, entre otros síntomas, por la aparición de obesidad y diabetes, aunque los mecanismos celulares y moleculares que explican dicha relación no se encuentran completamente esclarecidos.
De acuerdo con los datos facilitados por la propia universidad, el estudio muestra que los ratones portadores de esta mutación presentan alteraciones en el metabolismo de los lípidos del hígado mucho antes de que se manifieste clínicamente la obesidad. Uno de los resultados más destacados es la acumulación de ACBP, proteína cuya función principal es regular el metabolismo de las grasas y la señalización energética celular. Diversos estudios previos ya asociaban el incremento de esta proteína con una mayor tendencia al almacenamiento de grasa y al aumento de peso corporal, afirmación que el grupo de la Universidad Complutense confirma ahora en este modelo concreto.
El medio detalló que los investigadores lograron evidenciar que la neutralización de ACBP mediante un anticuerpo específico permitió evitar de manera significativa el aumento de peso y mejorar diversos parámetros metabólicos en estos animales. Este efecto beneficioso persistió incluso cuando no se logró corregir completamente la disfunción en los procesos de autofagia, lo que sugiere que ACBP desempeña un rol principal independiente en la regulación energética, particularmente en el caso de enfermedades relacionadas con la función ciliar.
El estudio coordinado por el profesor José Manuel Bravo, del Departamento de Fisiología de la Facultad de Medicina, subraya la importancia de los cilios primarios, estructuras celulares esenciales para la transmisión adecuada de señales metabólicas. Tal como publicó Nature Communications, la investigación ayuda a esclarecer cómo las disfunciones en estos cilios primarios pueden desencadenar una cascada de alteraciones metabólicas profundas, contribuyendo así a cuadros de obesidad y trastornos metabólicos en individuos con mutaciones genéticas específicas.
La identificación de ACBP como diana terapéutica específica para este tipo de obesidad brinda nuevas perspectivas para el desarrollo de tratamientos precisos dirigidos a pacientes afectados por ciliopatías. Según consignó la Universidad Complutense, este descubrimiento podría tener repercusiones más amplias al abrir la puerta a intervenciones farmacológicas aplicables a otras formas de obesidad de origen genético, centradas en modular el metabolismo lipídico a través de la regulación de esta proteína.
La investigación contó con la participación de centros nacionales e internacionales y recibió financiación del Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades, a través de la Agencia Estatal de Investigación, dentro de los proyectos PID2019-108827RA-I00 y PDC2022-133398-I00, este último cofinanciado con fondos de la Unión Europea mediante el programa NextGenerationEU/PRTR.
El medio subrayó que el trabajo amplía el conocimiento de las interacciones entre los componentes genéticos y metabólicos en la obesidad asociada a defectos en el cilio celular. Las conclusiones extraídas ponen de manifiesto el potencial de hallar nuevas estrategias de intervención médica, más allá de la corrección de los fallos de autofagia, y focalizadas en la regulación de proteínas específicas como ACBP.
La publicación en Nature Communications marca un paso relevante en el entendimiento de las bases moleculares de la obesidad y ofrece una aproximación innovadora para el tratamiento de condiciones metabólicas complejas, originadas en alteraciones genéticas y estructurales a nivel celular.
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